preheader NTVH

CC-486 verlaagt transfusie-afhankelijkheid bij patiënten met laagrisico myelodysplastisch syndroom

De behandelmogelijkheden voor patiënten met laagrisico myelodysplastisch syndroom (MDS) en ongunstige ziektekenmerken, zoals transfusie-afhankelijke anemie en trombocytopenie, zijn beperkt. Er is dan ook behoefte aan ziektemodificerende behandelingen voor deze patiënten. De fase III QUAZAR LD-MDS-studie heeft aangetoond dat het orale hypomethylerende middel CC-486 bij deze patiënten kan leiden tot een verbeterde transfusie-onafhankelijkheid met duurzame verbeteringen in hemoglobine en bloedplaatjes. Bijwerkingen kwamen vaker voor met CC-486 vergeleken met placebo, maar waren goed te managen met de juiste patiëntmonitoring, ondersteunende zorg en/of dosisaanpassingen of –afbrekingen.

Achtergrond

MDS wordt gekenmerkt door beenmergdysplasie en perifere cytopenieën die variëren in ernst. Voor patiënten met laagrisico MDS (LR-MDS) met een laag percentage blasten, maar wel hoogrisico ziektekenmerken, zijn de behandelmogelijkheden beperkt. CC-486 is een oraal hypomethylerend middel, waarvan het farmacokinetische en farmacodynamische profiel afwijkt van het injecteerbare azacitidine. De uitgebreide orale dosering van CC-486 (gedurende 14 of 21 dagen per cyclus) kan de therapeutische activiteit in de gehele 28-daagse behandelcyclus verlengen. In eerdere open-label studies heeft CC-486 al klinische activiteit laten zien bij MDS, acute myeloïde leukemie (AML) en chronisch myeloïde leukemie (CML).

Methoden

In de fase III placebogecontroleerde QUAZAR LR-MDS-studie werd CC-486 onderzocht bij laagrisico MDS-patiënten met transfusie-afhankelijkheid van rode bloedcellen (‘red blood cell transfusion dependency’, RBC-TD) en trombocytopenie bij start van de studie. Inclusiecriteria waren een leeftijd van minstens 18 jaar, ‘International Prognostic Scoring System’ (IPSS) laag of intermediair-1 risico MDS, een gemiddelde transfusiebehoefte van minstens 2 units/28 dagen gedurende 56 dagen en 2 bloedplaatjesmetingen van ≤ 75 × 109/L die ≥21 dagen uit elkaar lagen. Patiënten werden gerandomiseerd (1:1) naar CC-486 (300 mg, eenmaal daags) plus beste ondersteunende zorg (‘best supportive care’, BSC) of placebo plus BSC gedurende 21 dagen in 28-daagse behandelcycli. Patiënt- en ziektekarakteristieken op baseline waar gelijkwaardig tussen beide behandelgroepen. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 74 jaar met een mediane hemoglobineconcentratie van 8,1 g/dL, een mediaan aantal plaatjes 25×109/L, een mediaan absoluut neutrofielenaantal van 1,3×109/L en een mediane transfusiebehoefte van 6,7 units per 56 dagen.

Resultaten

Vergeleken met placebo bereikten significant meer patiënten in de CC-486-arm transfusieonafhankelijkheid (‘red blood cell transfusion independency’, RBC-TI) gedurende ≥56 dagen (30,8% versus 11,1% bij placebo; odds ratio [95% BI]: 3,6 [1,7-7,4]; p=0,0002). Het mediane aantal behandelcycli was 5 voor patiënten in de CC-486-groep en 6 voor de placebogroep. De RBC-TI hield aan voor minstens 84 dagen bij 28% van de patiënten in de CC-486-groep vergeleken met 5,6% van de patiënten in de placebogroep (odds ratio [95% BI]: 6,6 [2,6-16,7]; p<0,0001).

De mediane RBC-TI-duur was verlengd van 5,0 maanden in de placebogroep naar 11,1 maanden bij patiënten behandeld met CC-486, maar dit verschil was niet statistisch significant (p=0,42). De erythroïde hematologische verbeterpercentages waren vergelijkbaar tussen beiden groepen (p=0,12), maar significant meer CC-486-patiënten hadden een verhoging in het hemoglobine van ≥1,5 g/dL vergeleken met baseline (23,4% versus 4,6%; p<0,0001). In de CC-486- en placebogroepen had respectievelijk 42,1% en 30,6% een transfusiereductie van ≥4 units vergeleken met baseline, welke aanhield voor een mediaan van 10,0 en 2,3 maanden (p=0,12). De hematologische verbeterpercentages van het aantal plaatjes was significant hoger in de CC-486-arm vergeleken met de placebo-arm (p=0,0003). Het percentage plaatjes TI (≥56 dagen) was vergelijkbaar tussen de groepen (16,7% versus 14,3%), maar de mediane duur van plaatjes TI was langer met CC-486 (12,1 versus 4,4 maanden met placebo). In de CC-486-groep steeg het gemiddelde hemoglobine met ~2 g/dL vanaf baseline tot aan cyclus 6 en het aantal plaatjes steeg met 38×109/L vanaf baseline tot aan cyclus 3. Beide verbeteringen hielden aan tijdens de behandeling, terwijl de veranderingen in hemoglobine en aantal plaatjes in de placebogroep verwaarloosbaar was.

Het aantal patiënten in deze studie was niet voldoende voor een interimanalyse van de totale overleving. Er werd dan ook geen verschil aangetoond in mediane totale overleving tussen CC-486 en placebo (respectievelijk 17,3 en 16,2 maanden; HR [95% BI]: 0,99 [0,70-1,40]; p=0,9607). Ook het totaal overlijdenspercentage was vergelijkbaar tussen de 2 groepen, maar het aantal vroege overlijdensgevallen tussen dag 1 en 56 kwam niet overeen (n=16 in de CC-486-arm en n=6 in de placebo-arm). Dit verschil was met name te wijten aan infecties. Acht patiënten uit de CC-486-groep en 18 patiënten uit de placebogroep toonden progressie naar AML. De meest voorkomende bijwerkingen waren graad 1-2 gastro-intestinale bijwerkingen in beide groepen. In de CC-486-groep en placebogroep had respectievelijk 90% en 73% van de patiënten een bijwerking van graad 3 of 4, waarbij neutropenie, trombocytopenie en febriele neutropenie het meeste voorkwamen. In totaal stopte 30% van de patiënten in de CC-486-arm en 28% van de patiënten in de placebo-arm met de behandeling vanwege bijwerkingen. Daarnaast kwamen aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen vaker voor met CC-486 en deze kwamen ook vaker voor tijdens vroege behandelcycli.

Conclusie

Intermediair-1 of laagrisico MDS-patiënten hebben vaak RBC-TD en trombocytopenie, maar voor hen zijn momenteel geen ziektemodificerende behandelopties beschikbaar. De gepresenteerde studie, waarin CC-486 bij deze patiëntengroep werd geëvalueerd, bereikte het primaire eindpunt van RBC-TI en toonde duurzame hemoglobine- en plaatjesverbeteringen aan. Bijwerkingen kwamen vaker voor bij patiënten behandeld met CC-486. Patiënten met ernstige neutropenie voor de behandeling hebben een hogere risico op hematologische toxiciteit gedurende vroege CC-486-behandeling en hebben wellicht een aangepaste dosering nodig.

Referentie

Garcia-Manero G, Santini V, Almeida A, et al. A phase III placebo-controlled trial of CC-486 in patients with red blood cell transfusion-dependent (RBC-TD) anemia and thrombocytopenia due to IPSS lower-risk myelodysplastic syndromes (LR-MDS). Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S180.

Spreker G. Garcia-Manero

Garcia-Manero

Dr. G. Garcia-Manero, University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven