IsKia: toevoeging van isatuximab aan inductie- en consolidatietherapie met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason bij nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom
Meetbare restziekte wordt gezien als een surrogaatuitkomstmaat voor progressievrije overleving in klinische studies bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom.1 Eerder is de effectiviteit aangetoond van een tripeltherapie met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason voorafgaand aan allogene stamceltransplantatie bij deze patiëntengroep.2 In de IsKia-studie wordt bekeken wat het effect is van de toevoeging van het monoklonale anti-CD38-antilichaam isatuximab aan deze behandeling. Tijdens ASH 2023 besprak Fransesca Gay, MD, PhD (University of Torino, Turijn, Italië) de resultaten met betrekking tot meetbare restziekte van deze fase III-studie.3
De huidige standaardbehandeling voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (‘newly diagnosed multiple myeloma’, NDMM) die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie bestaat uit inductietherapie met een proteasoomremmer, een immuunmodulatoir middel, dexamethason en een monoklonaal anti-CD38-antilichaam, gevolgd door behandeling met een hoge dosis melfalan (MEL200) en autologe stamceltransplantatie (ASCT). Daaropvolgend wordt gestart met consolidatietherapie. In de fase III-studie IsKia werden de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van isatuximab-carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (IsaKRd) als inductietherapie en als consolidatietherapie vergeleken met alleen carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (KRd).
Studieopzet
In de IsKia-studie werden NDMM-patiënten ouder dan 70 jaar die in aanmerking komen voor ASCT geïncludeerd en gerandomiseerd naar IsaKRd of KRd. Patiënten in de IsaKRd-groep kregen 4 28-daagse cycli met IsaKRd, gevolgd door MEL200-ASCT en 4 post-ASCT-consolidatiecycli en 12 cycli ‘light’ consolidatie (lagere dosis lenalidomide en dexamethason) met IsaKRd. Patiënten in de KRd-groep kregen 4 inductiecycli met KRd, gevolgd door MEL200-ASCT en 4 post-ASCT-KRd-consolidatiecycli gevold door 12 cycli ‘light’ consolidatie met KRd. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten in de ‘intention-to-treat’(ITT)-populatie zonder meetbare restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) beoordeeld middels ‘next-generation sequencing’ (NGS; met een afkappunt van 10-5) na de post-ASCT-consolidatietherapie. MRD werd onderzocht in alle patiënten die minstens een zeer goede partiële respons (‘very good partial response’, VGPR) hadden bereikt na de post-ASCT-consolidatietherapie.
Resultaten
In totaal werden 302 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar IsaKRd (n=151) of KRd (n=151). Patiëntkenmerken waren goed in balans tussen de twee groepen, met een mediane leeftijd van respectievelijk 61 en 60 jaar en respectievelijk 18 en 19% met een hoog cytogenetisch risico, gedefinieerd als de aanwezigheid van del(17p) en/of t(4;14) en/of t(14;16). Bovendien had respectievelijk 9 en 8% van de patiënten ‘double-hit’-hoog cytogenetisch risico, gedefinieerd als de aanwezigheid van minstens 2 van de volgende cytogenetische afwijkingen: del(17p), t(4;14), t(14;16), gain(1q) en amp(1q).
In de IsaKRd-groep had 83% van de patiënten de inductie- en consolidatietherapie afgerond; in de KRd groep betrof dit 90% van de patiënten. In de ITT-analyse waren het percentage patiënten met MRD-negativiteit bij een afkappunt van 10-5 na consolidatie 77% met IsaKRd versus 67% met KRd (oddsratio [OR]: 1,67; p=0,049). Wanneer een afkappunt van 10-6 werd gebruikt voor MRD-negativiteit waren de betreffende percentages respectievelijk 67% versus 48% (OR: 2,29; p<0,001). MRD-negativiteit met IsaKRd verbeterde significant bij het afkappunt 10-5 en 10-6 na iedere behandelfase (inductie, transplantatie en consolidatie). Het percentage patiënten dat ≥VGPR had bereikt na consolidatietherapie was 94% in beide groepen en het percentage patiënten dat minstens een complete respons had bereikt was 74% met IsaKRd versus 72% met KRd.
Het voordeel in MRD-negativiteit (zowel voor 10-5 als voor 10-6) met de toevoeging van isatuximab hield stand in alle onderzochte subgroepen, waarbij een vergelijkbaar effect werd gezien bij patiënten met standaardrisico cytogenetische kenmerken en patiënten met hoogrisico cytogenetica. Zo waren de percentages MRD-negativiteit (10-5) met IsaKRd 77% bij patiënten met ‘double-hit’ hoogrisico cytogenetica, 78% bij hoogrisicopatiënten en 79% bij patiënten met een standaardrisico. In de KRd-groep waren deze percentages respectievelijk 53%, 65% en 72%, waardoor de resultaten bij de hoogrisicopatiënten slechter waren dan de resultaten bij patiënten met een standaardrisico.
In totaal had 55% van de patiënten ≥1 hematologische bijwerkingen van IsaKRd en 44% van KRd. De belangrijkste hematologische bijwerkingen van graad 3/4 van respectievelijk IsaKRd en KRd waren neutropenie (36 versus 22%) en trombocytopenie (15 versus 17%). Bij 41% van de patiënten was sprake van ≥1 niet-hematologische bijwerking van graad 3/4 met IsaKRd en bij 37% van de patenten behandeld met KRd, waaronder infecties (uitgezonderd COVID-19, respectievelijk 15 versus 11%), gastro-intestinale bijwerkingen (7 versus 5%), vasculaire bijwerkingen (5 versus 10%) en cardiale bijwerkingen (<1 versus 3%). Bijwerkingen leidden bij 6% van de patiënten in de IsaKRd-groep en bij 5% van de patiënten in de KRd-groep tot het stoppen van de behandeling. Er waren 4 sterfgevallen gerelateerd aan de behandeling met IsaKRd (infecties) en 1 aan de behandeling met KRd (septische shock).
Conclusie
Bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom die in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie bleek de toevoeging van isatuximab aan inductie- en consolidatietherapie met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason effectief. Dit leidde tot statistisch significant hogere percentages patiënten met negatieve meetbare restziekte (bij een afkappunt van zowel 10-5 als 10-6), vergeleken met alleen carfilzomib-lenalidomide-dexamethason in alle subgroepen, inclusief (ultra-) hoogrisicopatiënten. Er werden geen nieuwe bijwerkingen gesignaleerd.
Referenties
1. Paiva B, Zherniakova A, Nuñez-Córdoba JM, et al. Impact of treatment effect on MRD and PFS: an aggregate analysis from randomized clinical trials in multiple myeloma. Blood Adv Published online August 28, 2023.
2. Gay F, Musto P, Rota-Scalabrini D, et al. Carfilzomib with cyclophosphamide and dexamethasone or lenalidomide and dexamethasone plus autologous transplantation or carfilzomib plus lenalidomide and dexamethasone, followed by maintenance with carfilzomib plus lenalidomide or lenalidomide alone for patients with newly diagnosed multiple myeloma (FORTE): a randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2021;22:1705-20.
3. Gay F, Roeloffzen W, Dimopoulos MA, et al. Results of the phase III randomized Iskia trial: isatuximab-carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone vs carfilzomib-lenalidomide-dexamethasone as pre-transplant induction and post-transplant consolidation in newly diagnosed multiple myeloma patients. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 4.
MAT-NL-2301361 12/2023
