preheader NTVH

header-website

Langere termijn follow-up van de invloed van mutaties in het BCR-ABL kinase domein op de respons op ponatinib bij patiënten met CP-chronische myeloïde leukemie

De aanwezigheid van mutaties in het BCR-ABL kinase domein kan bij chronische myeloïde leukemie (CML) de respons op tweedelijns BCR-ABL tyrosinekinaseremmers (TKI’s) voorspellen.Tevens kan sequentiële behandeling met TKI’s leiden tot de ontwikkeling van ‘compound mutaties’ (dwz. 2 of meer mutaties in hetzelfde BCR-ABL allel) die zeer resistent zijn voor TKI’s. In een mutatie-analyse van de PACE-studie gepresenteerd tijdens EHA 2014 werden responsen op ponatinib waargenomen ongeacht de baseline mutatiestatus van patiënten in de studie. Ook was ponatinib effectief bij patiënten met ‘compound mutaties’ .Tot op heden is er nog geen enkele mutatie gedetecteerd die primaire en/of secundaire resistentie voor ponatinib bij patiënten met CP-CML veroorzaakt.

Ponatinib is een potente BCR-ABL TKI met in-vitro activiteit tegen alle BCR-ABL mutanten en onderdrukt het ontstaan van iedere tot nog toe bekende, enkelvoudige mutatie bij klinisch toepasbare concentraties (40 nM met ≥ 30 mg/d).

Het doel van de analyse verricht door Deininger et al. was het evalueren van het effect van “single Base Line” (BL)-mutaties, van “Low Level” (LL)-mutaties en van ‘compound mutaties’ op de respons op ponatinib, alsmede het bepalen van de aanwezigheid van mutaties aan het einde van de behandeling (‘End of Treatment - EOT mutaties’) bij CML-patiënten in de chronische fase (CP) uit de PACE Fase II-studie.

Hiertoe werden de data van 203 patiënten met CP-CML die resistent of intolerant waren voor dasatinib en/of nilotinib en 64 CP-CML patiënten met een T315I mutatie geanalyseerd. Deze groep patiënten was intensief voorbehandeld: 94% was eerder met 2 of meer TKI’s behandeld en 60% met 3 of meer TKI’s.

Het primaire eindpunt was de majeure cytogenetische respons (MCyR) na 12 maanden follow-up.

De mediane follow-up bedroeg 27,4 (0,1-36,3) maanden.”Next Generation Sequencing (NGS)” werd verricht op alle baseline monsters (N=267). Alle mutaties die voorkwamen in een frequentie van meer dan 1%, werden meegenomen in dit verslag. Sanger sequencering (SS) werd toegepast op zowel de BL- en EOT-monsters.

Resultaten

Met behulp van NGS op baseline, konden 266 mutaties worden gedetecteerd bij 163 (61%) patiënten; 105 (39%) mutaties waren LL-mutaties die niet gedetecteerd konden worden met behulp van SS. Met NGS werden 75 unieke, enkelvoudige mutaties gedetecteerd waarvan er 27 ook gedetecteerd werden met behulp van SS. Deze 27 mutaties zijn geassocieerd met resistentie tegen TKI’s, met uitzondering van ponatinib.

Onder de 48 LL-mutaties die uitsluitend gedetecteerd konden worden met behulp van NGS, zijn er 5 die geassocieerd zijn met resistentie tegen TKI’s.

Bij 12% van de patiënten kwamen alléén LL-mutaties voor. Verder had 39% van de patiënten geen enkele mutatie, 38% had 1 mutatie en 23% had 2 of meer mutaties. Bij 15% van alle patiënten kwamen ‘compound mutaties’ voor. Deze bleken in 48 gevallen uniek te zijn, T315I-, F317L- en F359C/I/V-werden hierbij het vaakst waargenomen.

Klinische respons op ponatinib kwam voor bij patiënten die elk van de 20 unieke enkelvoudige mutaties hadden (aanwezig bij ≥ 2 patiënten op baseline, vastgesteld via NGS).

Er werden responsen waargenomen op ponatinib ongeacht de ‘overall’ NGS BL mutatiestatus (zie de Tabel).

Van de 123 patiënten die de behandeling stopten, kon bij 95 patiënten bij EOT mutatiebepalingen verricht worden met behulp van SS. Bij 7 patiënten waren mutaties aanwezig die niet bepaald konden worden door middel van NGS op BL. Dit waren 5 ‘compound mutaties’ en 2 T315I-mutaties. Van de 30 patiënten die geen MCyR bereikten, maar wel in de studie aanwezig waren ten tijde van deze analyse, kreeg 1 patiënt binnen een jaar een T315I-mutatie. Van 3 patiënten die hun MCyR verloren, maar in de studie bleven ten tijde van de analyse, verwierf niemand een nieuwe mutatie bij verlies van MCyR. Bij de 53 patiënten die post-BL mutaties hadden, werden dezelfde mutaties gedetecteerd op BL als bij 38 patiënten met SS en bij 45 patiënten met NGS.

Conclusies

Hoge en langdurige responsen op ponatinib werden waargenomen ongeacht de BL mutatiestatus van patiënten in de studie. Responspercentages waren doorgaans lager bij patiënten die geen mutaties hadden, wat suggereert dat hier BCR-ABL onafhankelijke resistentie-mechanismen bij betrokken zijn. Over het algemeen was ponatinib ook effectief bij patiënten met ‘compound mutaties’. Tot op heden is er nog geen enkele mutatie gedetecteerd die primaire en/of secundaire resistentie voor ponatinib bij patiënten met CP-CML veroorzaakt.

Tabel. Mutaties die op baseline werden vastgesteld met behulp van “Next Generation Sequencing (NGS)”.

 tabel2b

Referentie

1. Deininger M, Shah N, Cortes J et al. Longer-term follow-up of the impact of baseline (BL) mutations on ponatinib response and the end of treatment (EOT) mutation analysis in patients (pts) with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML). Presented at EHA 2014; abstract S1362.

Spreker Michael Deininger

Deininger

Michael Deininger, MD, PhD,
the Huntsman Cancer Institute (HCI), University of Utah, USA

 

Zie: Keyslides

Naar boven