preheader NTVH

header

Zesjaarsdata Fase III studie met dasatinib bij chronische fase CML: hoge OS en lage transformatie naar acute fase/blastencrisis

Tijdens de EHA2012 werden de zesjaarsdata gepresenteerd van een Fase III openlabel dosisoptimalisatie-studie met dasatinib bij patiënten met imatinib-resistente of imatinib-intolerante chronische fase chronische myeloïde leukemie (CP-CML). Dit is tot heden de grootste studie met de langste follow-up van patiënten met CP-CML behandeld met een tweede generatie BCR-ABL kinaseremmer in een tweedelijns setting.

De gepresenteerde data laten zien dat een dosering van 100 mg oraal eenmaal per dag nog steeds de aanbevolen startdosering is, met de hoogste effectiviteit en minste toxiciteit op de langetermijn. Eerder is gebleken dat een snellere en grotere moleculaire respons voorspellend is voor een betere progressievrije overleving (PFS) en algehele overleving (OS) in een eerstelijnssetting.
Dasatinib is in Nederland geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van volwassenen met nieuw-gediagnosticeerde, philadelphia-chromosoom-positieve CML in de chronische fase en bij CML in de chronische fase, acceleratiefase of in blastaire crisis na het falen van andere geneesmiddelen, zoals imatinib, als gevolg van resistentie of tolerantie. Daarnaast ook bij Philadelphia chromosoom-positieve acute lymfoblastaire leukemie (Ph+ ALL) en lymfoide blasten CML na falen van andere geneesmiddelen als gevolg van resistentie of tolerantie.

De doelstellingen van deze studie zijn het bepalen van de effectiviteit en veiligheid van dasatinib na 6 jaar bij CP-CML patiënten die intolerant of resistent zijn voor imatinib, alsmede het bepalen van de impact van pre-therapeutische factoren en vroege respons op de langetermijnuitkomsten (PFS en OS).
In totaal werden 670 patiënten gerandomiseerd, waarvan in totaal 662 patiënten werden behandeld met eenmaaldaags 100 mg dasatinib p.o. (n=167), met tweemaaldaags 50 mg dasatinib p.o. (n=168), met eenmaaldaags 140 mg p.o. (n=167) of met tweemaaldaags 70 mg dasatinib p.o. (n=168).

Resultaten

De resultaten laten zien dat na 6 jaar, 188 patiënten (28%) nog op therapie staan, van wie 144 patiënten (77%) nog op een eenmaaldaagse dosering stond. De mediane behandelduur van patiënten die nog behandeld worden met de eenmaaldaagse 100 mg dosering is 71,2 maanden en de algehele mediane behandelduur bedraagt 29,3 maanden.

De zesjaarsdata met betrekking tot effectiviteit van dasatinib staan vermeld in de tabel. Deze data laten een PFS zien van 49,3 % en een OS van 71% voor patiënten die gerandomiseerd waren tot eenmaaldaags 100 mg dasatinib (n=167), waarvan 6% (n=10) progressie vertoonden naar de geaccelereerde fase (AP) of blastenfase (BP).

De ‘best overall response’ binnen twee jaar was in de arm die eenmaaldaags 100 mg ontving: CHR: 92%; MCyR: 63%; CcyR: 50%. De PFS en OS waren vergelijkbaar voor de verschillende behandelarmen.
De zesjaarsdata voor transformatie naar AP/BP in de eenmaaldaagse 100 mg-arm bedragen: voor alle patiënten: 10/166 (6%)
voor imatinib-resistente patiënten : 9/124 (7%) en voor imatinib-intolerante patiënten: 1/43 (2%).

Indien alle behandelarmen gepooled werden, hadden patiënten met een BCR-ABL niveau van kleiner of gelijk aan 10% na 3 maanden een betere PFS (p < 0.0001) en een betere OS (p < 0.0001), dan patiënten die na 3 maanden een BCR-ABL niveau van hoger dan 10% hadden.

Indien gekeken werd naar de relatie van pre-therapeutische factoren (voor dasatinib behandeling) met PFS en OS dan kwam naar voren dat:
Het risico van progressie significant verhoogd was bij patiënten die ouder waren, die geen CCyR bereikten bij eerdere imatinib-behandeling en bij patiënten die een mutatie ontwikkelden die ze resistent maakte voor dasatinib.
Bovendien bleek het risico op overlijden significant verhoogd te zijn bij oudere patiënten, van het manlijk geslacht, die geen CCyR hadden bereikt na voorafgaande imatinib- behandeling, die eerder met interferon behandeld waren, die 18-24 maanden op therapie bleven en die een mutatie voor dasatinib-resistentie ontwikkelden.

Het tolerantie- en bijwerkingenprofiel van dasatinib gezien na 6 jaar follow-up waren consistent met de data die eerder zijn gepubliceerd voor dasatinib eenmaaldaags. Non-hematologische bijwerkingen (AE’s) die optraden tijdens behandeling traden doorgaans tijdens de eerste 24 maanden van de behandeling, en waren mild/matig ernstig van aard. De cumulatieve incidentie van niet-hematologische AE’s graad 3-4 na zes jaar follow-up was als volgt: diarree (4,3%), vermoeidheid (4,3%), infecties (6,1%) en pleurale effusie (5,3%).
De cumulatieve incidentie van graad 3-4 hematologische AE’s na zes jaar behandelen met een eenmaaldaagse dosering dasatinib bedroeg 36,4% voor neutropenie, 23,6% voor trombocytopenie en 12,7% voor anemie en deze AE’s kwamen doorgaans voor het eerst voor gedurende de eerste 12 maanden van de behandeling. Pleurale effusie (alle graden) trad in het algemeen gedurende de eerste 24 maanden behandelen op en bedroeg 15% na 24 maanden, 7% na 24 en 48 maanden, 3% tussen 48 en 60 maanden behandelen en 1% tussen 60 en 72 maanden behandelen.

Conclusies

Dit is de grootste studie met langste follow-up ooit gerapporteerd voor een tweede generatie tyrosinekinaseremmer bij imatinib-intolerante of imatinib-resistente patiënten met CP-CML.
De onderzoekers concluderen dat eenmaal daags 100 mg dasatinib nog immer de geprefereerde startdosering blijkt. Onafhankelijk van de aanwezigheid van intolerantie of resistentie voor imatinib, kwam tijdens behandeling met dasatinib een lage graad van transformatie naar AP/BP voor tijdens de studie en werd een hoge OS waargenomen (71% bij de eenmaaldaagse 100mg dosering, en 77,2% bij de dosering van eenmaaldaags 140 mg dasatinib). Een betere respons na 3 maanden (BCR-ABL kleiner of gelijk aan 10%) correleerde met een betere langetermijn uitkomst, onafhankelijk van intolerantie of resistentie voor imatinib. Een lagere leeftijd en het feit of al of niet een CCyR werd bereikt, bleken belangrijke voorspellende factoren voor de PFS- en OS-uitkomsten.
De aanwezigheid of afwezigheid van mutaties aan het begin waren niet gerelateerd met de uitkomst op langetermijn, PFS en OS, behalve indien er dasatinib resistentie gevende mutaties aanwezig waren. De tolerantie voor dasatinib bleek vergelijkbaar met eerder gepubliceerde studies.

Tabel. Effectiviteitsdata na zes jaar follow-up.

tabel rea
(Klik op plaatje voor een uitvergroting)

Referentie

Rea D, Vellinga E, Junghanss C, Baccarani M, Kantarjian H, Lofgren C, Dejardin D, Hochhaus A. Six-year follow-up of patients with imatinib-resistent or imatinib-intolerant chronic-phase Chronic Myeloid Leukemia (CP-CML) receiving dasatinib. Poster presented at EHA 2012, abstract 199.

Spreker Delphine Rea

Delphine-Rea

Delphine Rea, MD, PhD,
Unité de Thérapie Cellulaire et Clinique Transfusionnelle, Hôpital Saint Louis, Paris, France


Zie: Keyslide

Naar boven