Geen overlevingsvoordeel bij R/R AML na intensieve inductiechemotherapie voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
De fase III-studie ASAP is de eerste gerandomiseerde, gecontroleerde studie waarin het voordeel van op remissie-inductie gerichte intensieve inductiechemotherapie voorafgaand aan allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) is onderzocht bij patiënten met recidief of refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML). Chemotherapie met hoge dosis cytarabine en mitoxantron voorafgaand aan allo-HSCT leidde niet tot een hoger succespercentage of algehele overleving. Afwachtend beleid gevolgd door sequentiële conditionering en allo-HSCT leidde tot een vergelijkbaar percentage van complete responsen en algehele overleving.
De huidige intensieve salvage-chemotherapieregimes leiden bij AML met een middelhoog tot hoog risico tot percentages van complete remissie (CR) van 35-50%. Onbekend is echter of ook patiënten met R/R AML baat hebben bij een poging om CR te induceren met intensieve chemotherapie voorafgaand aan allo-HSCT. Sequentiële conditionering met hoge dosis cytarabine of melfalan gevolgd door conditionering met verminderde intensiteit binnen 12 dagen vóór allo-HSCT levert goede resultaten op.
Studieopzet
Volwassen patiënten met slecht reagerende, ongunstige AML na een eerste inductietherapie of met recidief AML kwamen in aanmerking voor intensieve chemotherapie en allo-HSCT. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar een remissie-inductiestrategie (RIST-groep) met 3g/m2 cytarabine (1g/m2 bij patiënten >60 jaar) tweemaal daags op dagen 1-3 plus 10mg/m2 mitoxantron op dagen 3-5 en vervolgens allo-HSCT (remissie-inductiestrategie, RIST-groep) of naar ziektecontrole (DISC-groep) voorafgaand aan sequentiële conditionering en allo-HCT. In de DISC-groep werd expectatief beleid (‘watchful waiting’) aanbevolen, maar was het geven van lage dosis cytarabine (LDAC) en enkele doses mitoxantron toegestaan ten behoeve van ziektecontrole. Het primaire eindpunt was behandelsucces, gedefinieerd als volledige remissie op dag 56 na allo-HSCT. Statistisch gezien was het doel om non-inferioriteit aan te tonen voor de DISC-groep. Belangrijke secundaire eindpunten waren algehele overleving vanaf randomisatie en leukemievrije overleving vanaf CR op dag 56.
Resultaten
In totaal werden 276 patiënten geïncludeerd in de ITT-populatie (n=139 in de DISC-groep en n=137 in de RIST-groep). De baseline-kenmerken van de patiënten waren evenwichtig verdeeld over de twee studiegroepen. De patiënten hadden een mediane leeftijd van 61 jaar (bereik: 18-75 jaar). Bij inclusie bedroeg het percentage beenmergblasten in beide groepen 30%. Tweederde had een slechte inductierespons en eenderde had recidief AML.
In de DISC-groep was de mediane tijd tot aan transplantatie 4 weken. Bij 76% van hen werd deze periode overbrugd door expectatief beleid. In totaal was 97% van de ITT-populatie na 16 weken getransplanteerd en bereikte een meerderheid CR na transplantatie. In de RIST-groep was de mediane tijd tot aan HSCT 8 weken en bereikte 50% CR na salvage-chemotherapie. De meeste patiënten die geen CR bereikten, gingen alsnog over tot transplantatie. In totaal was 93% van hen na 16 weken getransplanteerd. Het primaire eindpunt van CR op dag 56 na allo-HSCT werd bereikt door 84,1% van de patiënten in de DISC-groep en 81,3% van de patiënten in de RIST-groep (test voor non-inferioriteit, p=0,047). De leukemievrije overleving van patiënten die het primaire eindpunt haalden, vertoonde geen verschil tussen patiënten in beide groepen (p=0,61). Ook de algehele overleving vanaf randomisatie in de ITT-populatie was niet verschillend tussen beide armen (p= 0,47). De AML-biologie bleek een sterke risicofactor voor ziektevrije overleving op dag 56 en de algehele overleving. Het effect van de behandeling was consistent in alle subgroepen. Patiënten <60 jaar leken echter meer baat te hebben bij een strategie van ziektecontrole voorafgaand aan de geplande transplantatie. Het aantal patiënten met graad ≥3 bijwerkingen was significant lager in de DISC-groep dan in de RIST-groep (23% versus 64%; p<0,001). Voorafgaand aan transplantatie verbleven patiënten in de DISC-groep gemiddeld 23 dagen minder in het ziekenhuis (19 versus 42 dagen; p< 0,001). De tijd tot ontslag en de mortaliteit in het ziekenhuis na transplantatie vertoonden geen verschillen in beide groepen.
Conclusie
Patiënten met een slechte respons na eerste inductietherapie of recidief AML hebben geen baat bij salvage-chemotherapie gericht op CR-inductie met hoge dosis cytarabine plus anthracycline voorafgaand aan allo-HSCT. Expectatief beleid en sequentiële conditionering voorafgaand aan allo-HSCT leidt tot vergelijkbare CR-percentages en totale overleving en verdient de voorkeur indien een stamceldonor beschikbaar is. Patiënten onder ziektecontrole brachten minder tijd door in het ziekenhuis en ondervonden minder bijwerkingen van graad ≥3 dan patiënten met remissie-inductie.
Referentie
Stelljes M, et al. In patients with relapsed/refractory AML sequential conditioning and immediate allogeneic stem cell transplantation (allo-HCT) results in similar overall and leukemia-free survival compared to intensive remission induction chemotherapy followed by allo-HCT: Results from the randomized phase III ASAP trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 4.
