preheader NTVH

Novartis Leaderboard ITP webcast 900

Significante reductie in ernstige graft-versus-hostziekte met post-transplantatie cyclofosfamide na allogene hematopoïetische stamceltransplantatie

Resultaten van de prospectieve gerandomiseerde fase 3-studie HOVON-96 hebben aangetoond dat, vergeleken met conventionele immunosuppressie, het gebruik van hoge dosis post-transplantatie cyclofosfamide leidt tot een significante reductie van het risico op acute en chronische graft-versus-hostziekte. Verder was hoge dosis post-transplantatie cyclofosfamide geassocieerd met een significant langere graft-versus-hostziekte-vrije/relapsvrije overleving.

Achtergrond
Alhoewel allogene hematopoïetische stamceltransplantatie (alloHSCT) een krachtige behandeloptie is voor patiënten met hematologische maligniteiten, wordt het vaak geassocieerd met het optreden van graft-versus-hostziekte (GVHD), een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit. Veelgebruikte strategieën om GVHD na alloHSCT te voorkomen zijn conventionele immunosuppressie (CIS) waarbij na transplantatie cyclosporine A (CyA) en mycofenolzuur (‘mycophenolic acid’, MA) worden toegediend, of cyclofosfamide (PT-Cy) al dan niet gecombineerd met CIS. Studies met haplo- en HLA-gematchte donortransplantaties hebben aangetoond dat PT-Cy goed wordt verdragen en geassocieerd is met een laag percentage ernstige GVHD en transplantatie gerelateerde mortaliteit (‘transplant-related mortality’, TRM). Gerandomiseerd bewijs over de effectiviteit van PT-Cy vergeleken met CIS in de setting van HLA-gematchte alloHSCT is echter schaars.
In de prospectieve, gerandomiseerde HOVON-96-studie werd CIS vergeleken met PT-Cy bij 160 patiënten die in aanmerking kwamen voor allogene perifere bloedstamceltransplantatie met transplantaten van HLA-gematchte broers of zussen en gematchte ongerelateerde donoren (8 van de 8 matchten). Patiënten werden gerandomiseerd (1:2) naar CIS of (CyA tweemaal daags tot aan dag +120, gevolgd door tapering tot aan dag +180 en MA 16 mg/kg tweemaal daags met een maximale dosering van 2.160 mg per dag tot aan dag 84 na transplantatie) of PT-Cy (50 mg/kg cyclofosfamide op dag +3 en +4 gecombineerd met CyA vanaf dag +5 tot aan dag +70). Eindpunten van de studie waren de cumulatieve incidentie (CI) van acute en chronische GVHD, de CI van relaps en de CI van non-relaps mortaliteit. Daarnaast werd in beide onderzoeksarmen ook gekeken naar progressievrije overleving (PFS), algemene overleving (OS) en GVHD-vrije/relapsvrije overleving van patiënten.

Resultaten
Alle geïncludeerde patiënten hadden een hoogrisico hematologische maligniteit en een goede WHO performancestatus (0-2). De mediane leeftijd was 58 jaar (bereik: 20-70 jaar) en circa een derde was man. Van de 160 geïncludeerde patiënten ging 94% door naar transplantatie. In beide onderzoeksarmen ontvingen de meest patiënten (67% en 70% voor respectievelijk CIS en PT-Cy) stamcellen van een gematchte ongerelateerde donor. Stamcellen werden verkregen uit perifeer bloed voor alle patiënten in de CIS-arm en bij 96% van de patiënten in de PT-Cy-arm. Bijna alle patiënten kregen een conditioneringsregime met gereduceerde intensiteit voorafgaand aan de transplantatie. Transplantaten bevatten een mediaan van 6,14 x106/kg CD34+-cellen (bereik: 1,36-19,4) en een mediaan van 230 x106/kg CD3+ T-cellen (bereik: 0-519).
De CI van graad II-IV acute GVHD na 6 maanden was 48% bij patiënten die CIS kregen vergeleken met 32% na PT-Cy (SHR 0,52 [95%-BI: 0,31-0,87]; p=0,014). De 2-jaars CI voor chronische uitgebreide GVHD was 50% van ontvangers van CIS versus 19% na PT-Cy (SHR 0,38 [95%-BI: 0,21-0,67]; p=0,001). Er was geen significant verschil in relaps/progressie tussen beide groepen (3-jaarspercentages van 32% versus 26% met respectievelijk PT-Cy en CIS, p=0,36) noch in non-relaps mortaliteit (3-jaarspercentages: 11% versus 14% respectievelijk, p=0,53). Na een mediane follow-up van 38,6 maanden waren er geen verschillen tussen CIS en PT-Cy met betrekking tot PFS (p=0,67) en OS (p=0,63). De 3-jaarspercentages voor PFS waren 60% en 58% voor respectievelijk CIS en PT-Cy, met 3-jaarspercentages van OS van 69% en 63%.
De onderzoekers toonden een significant voordeel in GVHD-vrije/relapsvrije overleving met PT-Cy vergeleken met CIS. Deze samengestelde uitkomstmaat keek naar de overleving van patiënten zonder acute graad 3/4 GVHD, chronische GVHD waarbij behandeling met systemische immunosuppressiva nodig was, ziekterelaps en overlijden. Na 1 jaar was GVHD-vrije/relapsvrije overleving 22% met CIS. Dit was significant lager dan de 45% die werd gezien bij PT-Cy (p=0,001). Deze verbetering was overigens onafhankelijk van het type donor (broer of zus of gematchte ongerelateerde donor).
Bij ontvangers van PT-Cy was GVHD vaak beperkt tot stadium 1 huidaandoeningen, terwijl ernstigere huidaandoeningen en darmproblemen werden waargenomen na CIS. Ernstige bijwerkingen binnen 6 maanden post-transplantatie kwamen vaker voor in de PT-Cy-arm (60%) dan in de CIS-arm (42%). Deze hogere incidentie van bijwerkingen is met name te wijten aan het grotere aantal infecties bij PT-Cy (41% versus 21%). Cardiologische toxiciteit was laag en vergelijkbaar in de twee behandelarmen (1% bij PT-Cy versus 4% bij CIS). In totaal vond er bij 2 patiënten transplantatiefalen plaats (1 in elke groep).

Conclusie
Toediening van een hoge dosis post-transplantatie cyclofosfamide, gecombineerd met een kort traject met cyclosporine A, resulteert in een significante reductie in de incidentie van graad II-IV acute of chronische GVHD vergeleken met CIS. Er werd geen verschil gevonden tussen CIS en PT-Cy met betrekking tot de cumulatieve incidentie van progressie, relaps, PFS of OS. Hoge dosis PT-Cy verbeterde daarentegen significant de GVHD-vrije/relapsvrije overleving vergeleken met CIS. Dit laatste suggereert een langetermijnvoordeel en positieve impact op de kwaliteit van leven van patiënten na een alloHSCT.

Referentie

Broers AEC, et al. Post-Transplantation Cyclophosphamide after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: Results of the Prospective Randomized HOVON-96 Trial in Recipients of Matched Related and Unrelated Donors. Gepresenteerd tijdens ASH 2019; abstract 1.

Spreker Annoek Broers

Annoek Broers

Dr. Annoek EC Broers, Department of Hematology, Erasmus MC Cancer Institute, Rotterdam, Nederland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven