Hoge mate van aanhoudend lagere transfusie-afhankelijkheid na gentherapie bij patiënten met Bèta-Thalassemie Major
Langetermijnresultaten van een internationale studie suggereren dat gentherapie met betibeglogene autotemcel een mogelijke curatieve behandeling kan zijn voor patiënten met transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie (‘transfusion dependent thalassemia’, TDT), met een langdurige transfusie-onafhankelijkheid (transfusion independence, TI) bij ruim driekwart van de patiënten. TDT-patiënten die na gentherapie TI bereikten vertoonden ook significant lagere ijzerstapeling na chelatietherapie, en dit effect bleek ook duurzaam na beëindiging van de chelatietherapie.
Transfusie-afhankelijke bèta-thalassemie (TDT) is een ernstige erfelijke aandoening waarbij patiënten gedurende hun hele leven afhankelijk zijn van bloedtransfusies en ijzerchelatietherapie. Ondanks de ijzerchelatie ontwikkelen veel patiënten ijzerstapeling, die kan leiden tot chronische aandoeningen zoals cardiovasculaire problemen, diabetes en osteoartrose. Betibeglogene autotemcel (beti-cel) is een eenmalige ex vivo gentherapie, die de diepere oorzaak van TDT aanpakt om mogelijk een levenslange stabiele productie van gemodificeerd hemoglobine (Hb) teweeg te brengen, en die een eind maakt aan transfusie-afhankelijkheid.
De mogelijke effectiviteit van beti-cel als behandeling voor TDT werd onderzocht in twee fase I/II-studies (HGB-204 en HGB-205) en in twee nog lopende fase III-studies (HGB-207 en HGB-212). Na een follow-up van 2 jaar kunnen patiënten uit deze studie deelnemen aan een follow-upstudie (LTF-303 [NCT02633943]) voor mogelijk nog eens 13 jaar. Tijdens ASH 2021 werden tussentijdse resultaten van deze LTF-303 studie gepresenteerd met een follow-up tot 7 jaar.
Studieopzet en resultaten
Geïncludeerde patiënten ondergingen single-agent farmacokinetisch aangepaste busulfan myeloablatie, waarna zij een infusie kregen van autologe CD34+-cellen, getransduceerd met BB305 lentivirale vector. In LTF-303 werden onder meer transfusiestatus, Hb, ijzerstapeling en bijwerkingenprofiel bepaald.
In totaal deden 57 patiënten mee aan LTF-303 (22 uit fase I/II-studies en 35 uit de fase III-studies), en 55% van de patiënten was vrouw. De mediane leeftijd van de deelnemers was 19 jaar oud, variërend van 5 tot 35 jaar. Van de patiënten uit fase I/II-studies was de TI 68,2% met een mediane duur van 65,9 maanden. Het Hb-gehalte tijdens TI was gemiddeld 10,3 g/dl. Bij de patiënten uit de fase III-studies was de TI 88,6% met een mediane duur van 32 maanden. In dit cohort was het gewogen gemiddelde 11,6 g/dl. Bij patiënten die TI bereikten waren diverse markers aanwezig, die op een verbeterde erytropoëse wezen en significant lagere ijzerstapeling. Van de TI patiënten startte 74% opnieuw met ijzerchelatie na beti-cel infusie met een mediane tijd tot aanvang chelatietherapie van 8,1 maanden. Van de 34 patiënten die opnieuw startte met ijzerchelatietherapie zijn stopten er gedurende de follow-up 20. De mediane duur van ijzerchelatietherapie was 25,7 maanden. Subanalyses toonden herstel van ijzerhomeostase ten gevolge van ijzerchelatietherapie, nadat chelatie was gestopt bij patiënten die TI bereikten.
Ernstige bijwerkingen na 2 jaar deelname aan de LTF-303 studie deden zich voor bij 8 patiënten (diabetische ketoacidose, gonadotropische insufficiëntie, ectopische zwangerschap, dood van de foetus, cholelithiase, galpoliepen, bacteriëmie met neutropenie, pulmonaire embolie en ernstige depressie, alle n=1) Er werden geen beti-cel gerelateerde bijwerkingen waargenomen later dan 2 jaar na de infusie. Er werden ook geen sterfgevallen, replicatie-competent lentivirus, insertionele oncogenese of kwaadaardige celgroei geconstateerd.
Conclusies
Samenvattend kan op basis van deze langetermijnresultaten, gesteld worden dat beti-cel een potentieel curatieve gentherapie kan zijn voor patiënten met TDT. De behandeling kan het mogelijk maken dat patiënten niet afhankelijk van transfusies worden, met Hb-waarden die nagenoeg normaal zijn. Bovendien werd bij TDT-patiënten die TI bereikten na beti-cel gentherapie een vermindering van ijzerstapeling waargenomen na ijzerchelatietherapie. Ook na beëindiging van ijzerchelatietherapie bleef het ijzergehalte onder controle.
Referentie
Thompson A, et al. Restoring Iron Homeostasis in Pts Who Achieved Transfusion Independence after Treatment with Betibeglogene Autotemcel Gene Therapy: Results from up to 7 Years of Follow-up. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 573.
