preheader NTVH

ash2014-1

Factor XI antisense oligonucleotide vermindert tromboserisico zonder bloedingsrisico te verhogen

De op de ASH 2014 gepresenteerde studie van Büller et al. was de eerste studie die aantoonde dat factor XI bijdraagt aan het ontstaan van postoperatieve veneuze trombo-embolie (VTE) en dat het verlagen van het factor XI-niveau een effectieve en veilige methode is om VTE te voorkomen. Om te bepalen of het verlagen van de factor XI-waarde effectief VTE kan voorkomen zonder het bloedingsrisico te vergroten, onderzocht het team van Büller een injecteerbaar nucleïnezuur (FXI-ASO) dat is ontworpen om de factor XI-expressie te verminderen. De incidentie van VTE, bepaald met behulp van een verplichte bilaterale venografie, bleek te zijn afgenomen van 30,4% met enoxaparine tot 4,2% met FXI-ASO (300 mg). Behandeling met FXI-ASO verhoogde echter niet het risico op bloedingen en had ook geen effect op andere componenten van de coagulatie.

Patiënten die een totale knieprothese krijgen, hebben een verhoogd risico op een VTE. De pathogenese van postoperatieve VTE is nog niet geheel ontrafeld. Weefselfactoren die zijn blootgesteld aan de chirurgische ‘site’ zijn mogelijk de grootste ‘drivers’ van dit proces door de intrinsieke stollingsmechanismen. Voorafgaande data suggereren dat een afname van factor XI, een centrale component van de intrinsieke stolling, mogelijk de vorming van bloedstolsels verhindert zonder extra bloeding te veroorzaken, wat een typische complicatie is van de huidige anticoagulantia. Deze theorie wordt verder ondersteund door het bewijs dat patiënten die zijn geboren met een factor XI-deficiëntie, een verlaagd risico hebben op VTE. Factor XI-levels kunnen worden verlaagd met ISIS 416858 (FXI-ASO), een antisense oligonucleotide dat specifiek humane factor XI mRNA-expressie in de lever vermindert. Twee verschillende doseringen FXI-ASO werden vergeleken met de laagmoleculairgewichtheparine enoxaparine bij 300 patiënten die een totale knieprothese kregen. De deelnemende patiënten werden gerandomiseerd tussen 200 mg FXI-ASO, 300 mg FXI-ASO of enoxaparine tot een dosis van 40 mg eenmaal daags. FXI-ASO werd als 9 subcutane injecties toegediend vanaf 36 dagen voor de operatie tot dag 3 postoperatief. Enoxaparine werd gecontinueerd tot ten minste dag 8 postoperatief. Het primaire eindpunt van de studie was de incidentie van VTE op dag 8 en 12 postoperatief of indien deze symptomatisch was. De primaire veiligheidsmaat was de incidentie van ernstige en klinisch relevante niet-ernstige bloedingen.

FXI-ASO verlengde de geactiveerde partiële tromboplastinetijd op een dosisafhankelijke manier, maar had geen effect op de protrombinetijd. Rond de tijd van de operatie was de gemiddelde factor XI-activiteit 0,38 ± 0,01, 0,20 ± 0,01 en 0,93 ± 0,02 units/ml bij patiënten die respectievelijk 200 en 300 mg FXI-ASO en enoxaparine hadden gekregen. De niveaus van factor XII, IX en VIII, andere componenten van de intrinsieke stollingscascade, werden niet beïnvloed door FXI-ASO.

Na de operatie hadden patiënten die 300 mg FXI-ASO hadden ontvangen de laagste kans op VTE (4,2%, 3 van de 71 patiënten) in vergelijking met de patiënten die 200 mg FXI-ASO (26,9%, 36 van de 134 patiënten) of enoxaparine (30,4%, 21 van de 69 patiënten) hadden gekregen.

De 200 mg-dosering FXI-ASO was niet inferieur aan enoxaparine, terwijl de 300 mg-dosering van FXI-ASO superieur was aan enoxaparine in termen van preventie van VTE. Bovendien hadden patiënten met FXI-ASO minder kans op bloedingen dan patiënten op enoxaparine (2,6% met 300 mg FXI-ASO vergeleken met 2,8% met 200 mg FXI-ASO en 8,3% met enoxaparine). Pre- en postoperatieve hemoglobinewaarden en transfusiebehoeften waren vergelijkbaar in de 3 behandelgroepen.

Samengevat kan worden gesteld dat de nieuwe behandeling met FXI-ASO de expressieniveaus van factor XI en de incidentie van VTE verlaagt, terwijl het niet leidt tot een toegenomen risico op bloedingen. Daarnaast beïnvloed FXI-ASO geen andere componenten van de coagulatie. Er is validatie van deze resultaten nodig in andere studie.

Referentie

Buller H, Bethune C, Bhanot S, et al. Factor XI Antisense Oligonucleotide for Prevention of Venous Thrombosis. Presented at ASH 2014; Abstract #LBA1.

Spreker Harry Büller

Buller

Prof. Harry R. Büller, MD, PhD,
Afdeling Vasculaire Geneeskunde, AMC, Amsterdam

 

Zie: Keyslides

Naar boven