Toevoeging van navitoclax aan ruxolitinib leidt vaker tot afname miltvolume bij myelofibrose
De standaardzorg bij myelofibrose bestaat uit behandeling met remmers van Janus-kinase (JAK). Uit de studies COMFORT-1 en SIMPLIFY-1 is gebleken dat de JAK-remmer ruxolitinib leidde tot een reductie van ≥35% in het volume van de milt (SVR35) bij slechts 29%-42% en 29% van de studiedeelnemers na respectievelijk 24 en 48 weken.1,2 In de TRANSFORM-1-studie wordt geprobeerd de effectiviteit van behandeling met deze JAK-remmer te verhogen door de BCL2-remmer navitoclax toe te voegen. Tijdens ASH 2023 presenteerde Naveen Pemmaraju (MD Anderson Cancer Center, Houston, VS) de tussentijdse resultaten van deze fase III-studie.3
Vergroting van de milt is kenmerkend voor myelofibrose. Het reduceren van het miltvolume is dan ook een belangrijke behandeldoelstelling. Hoewel JAK-remmers zoals ruxolitinib het miltvolume in beperkte mate kunnen laten afnemen, is de werkzaamheid van ruxolitinib alleen onvoldoende gebleken. De fase II-studie REFINE heeft eerder aangetoond dat een combinatiebehandeling bestaande uit ruxolitinib plus een remmer van het eiwit B-cellymfoom 2 (BCL-2), navitoclax, effectief is en goed verdragen wordt door patiënten met ruxolitinib-resistente myelofibrose.4 In de fase III-studie TRANSFORM-1 worden de werkzaamheid en veiligheid van combinatiebehandeling bestaande uit navitoclax en ruxolitinib vergeleken met ruxolitinib plus placebo.
Studieopzet
In de dubbelblinde, internationale, multicentrische fase III-studie TRANSFORM-1 werden volwassen patiënten met gemiddeld of hoogrisico myelofibrose geïncludeerd als ze niet eerder behandeld waren met een JAK2-remmer en een ECOG ‘Performance Score’ ≤2 hadden. Deelnemers werden 1:1 gerandomiseerd tussen ruxolitinib plus navitoclax (navitoclaxgroep) of ruxolitinib plus placebo (controlegroep). Patiënten met >150 x 109 bloedplaatjes per liter ontvingen een dagelijkse dosis navitoclax van 200 mg, terwijl patiënten met ≤150 x 109 bloedplaatjes per liter met een dagelijkse dosis van 100 mg startten, welke na ≥7 dagen werd verhoogd tot dagelijks 200 mg wanneer mogelijk. Ruxolitinib werd gedoseerd volgens het label van het geneesmiddel (tweemaal daags 15 of 20 mg). De primaire uitkomstmaat was de SVR35 na 24 weken (SVR35W24), gemeten middels MRI of CT-scan. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de verandering in de SVR35 op enig tijdpunt, tijd tot SVR35, totale symptoomscore na 24 weken (TSSW24) op basis van de ‘7-item MFSAF v4.0’ (schaal: 0-70) en het bijwerkingenprofiel van de behandeling.
Resultaten
Op het moment van de analyse waren 252 patiënten (mediane leeftijd: 69 jaar, 57% man) geïncludeerd. De mediane follow-upduur was 14,9 maanden (bereik: 0,0-29,5). Daarvan werden 125 patiënten behandeld met navitoclax plus ruxolitinib en 127 met placebo plus ruxolitinib. De patiëntkenmerken waren vergelijkbaar in beide studiegroepen. In de navitoclaxgroep bereikten 63,2% van de deelnemers SVR35W24 vergeleken met 31,5% in de controlegroep (p<0,0001). SVR35 op enig tijdpunt werd bereikt door 76,8% en 41,7% van de patiënten in respectievelijk de navitoclax- en controlegroep (p<0,0001). SVR35 werd bereikt na mediaan 12,3 weken (bereik: 10,1-48,3) in de navitoclaxgroep versus 12,4 weken (bereik: 11,3-72,3) in de controlegroep. Na 24 weken was het gemiddelde verschil in TSS ten opzichte van de start van de studie -9,7 bij navitoclax (95%-BI: -11,8 - -7,6), vergeleken met -11,1 bij placebo (95%-BI: -13,2 tot -9,1; p=0,2852).
Bijwerkingen van graad ≥3 werden gezien bij 85 en 70% van de patiënten in respectievelijk de navitoclax- en controlegroep. De meest voorkomende bijwerkingen (>30%) waren trombocytopenie, anemie, diarree en neutropenie. Ernstige bijwerkingen kwamen voor bij 26% van de patiënten in de navitoclaxgroep en bij 32% in de controlegroep. In de navitoclaxgroep leidden bijwerkingen bij 81% van de patiënten tot een dosisreductie en bij 70% tot onderbreking van de navitoclaxbehandeling. In de controlegroep was dit respectievelijk 31 en 35%. In totaal werd de studiebehandeling bij 33% van de deelnemers gestopt, meestal vanwege bijwerkingen (navitoclax: 14%; placebo: 11%). In beide groepen overleed 10% (n=13 per groep) van de patiënten, waarvan 11 binnen 30 dagen na toediening van de laatste dosis.
Conclusie
Uit de fase III-studie TRANSFORM-1 is gebleken dat toevoeging van navitoclax aan ruxolitinib bij een statistisch significant hoger percentage patiënten leidt tot reductie van ≥35% in het miltvolume na 24 weken, vergeleken met ruxolitinib plus placebo. Hoewel trombocytopenie en anemie veelvoorkomende bijwerkingen waren, konden deze neveneffecten goed gemanaged worden door middel van dosismodificaties.
Referenties
1. Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, et al. A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. N Engl J Med 2012;366:799-807.
2. Mesa RA, Kiladijan J, Catalano JV, et al. SIMPLIFY-1: a phase III randomized trial of momelotinib versus ruxolitinib in Janus kinase inhibitor-naïve patients with myelofibrosis. J Clin Oncol 2017;25:1844-50.
3. Pemmaraju N, et al. Transform-1: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, international phase 3 study of navitoclax in combination with ruxolitinib versus ruxolitinib plus placebo in patients with untreated myelofibrosis. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 620.
4. Harrison CN, Garcia JS, Somervaille TCP, et al. Addition of navitoclax to ongoing ruxolitinib therapy for patients with myelofibrosis with progression or suboptimal response: phase II safety and efficacy. J Clin Oncol 2022;40:1671-80.
