Voxelotor verbetert Hb van patiënten met sikkelcelziekte
In de fase III HOPE-studie bleek voxelotor het hemoglobinegehalte van patiënten met sikkelcelziekte te verhogen. Deze verbetering trad snel op en was robuust en duurzaam. Door de affiniteit van hemoglobine voor zuurstof te moduleren, remt voxelotor de polymerisatie van hemoglobine S die optreedt bij sikkelcelziekte. Behandeling met voxelotor werd in de HOPE-studie over het algemeen goed verdragen.
Achtergrond
Sikkelcelziekte (‘sickle cell disease’, SCD) is een erfelijke aandoening die wordt veroorzaakt door een enkele aminozuursubstitutie in de β-keten van hemoglobine (Hb), resulterend in de productie van sikkelhemoglobine (HbS). Dit HbS vormt onoplosbare polymeren indien de zuurstofspanning te ver daalt, wat leidt tot erytrocyten in de vorm van een sikkel (sikkelcellen) en blokkade van de bloedstroom. Patiënten met SCD lijden aan chronische anemie en hemolyse, wat op zijn beurt resulteert in orgaanschade en een toegenomen risico op beroertes en vaso-occlusie (sikkelcelcrise). Deze langetermijncomplicaties dragen bij aan een verminderde kwaliteit van leven en een verkorte levensduur bij patiënten met SCD. Uit onderzoek bleek al een associatie tussen een lager HB-gehalte en negatieve klinische uitkomsten. Verbetering van het HB-gehalte met ten minste 1,0 g/dl vermindert mogelijk de klinische complicaties en mortaliteit bij SCD. Voxelotor is een nieuwe orale, eenmaal daagse behandeling die de affiniteit van Hb voor zuurstof verhoogt. Hiermee verhindert voxelotor de polymerisatie van Hb en de sikkelvorming van erytrocyten. De fase III HOPE-studie evalueerde de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van voxelotor bij SCD-patiënten in de leeftijdscategorie 12-65 jaar.
Studie-opzet en resultaten
In totaal werden 274 patiënten geïncludeerd in de HOPE-studie met SCD (HbSS, HbSC, HbSβ0 thalassemie of andere varianten), met een Hb-gehalte tussen de 5,5 en 10,5 g/dl en met 1-10 sikkelcelcrises in de voorgaande 12 maanden. Gelijktijdige behandeling met hydroxyurea was toegestaan indien de dosering stabiel was voor ten minste 90 dagen. De geïncludeerde patiënten werden gerandomiseerd toegewezen aan een behandeling met voxelotor 1.500 mg/dag, voxelotor 900 mg/dag of placebo gedurende ten minste 24 weken. Het primaire eindpunt was het percentage patiënten met een toename van het Hb van >1.0 g/dl in week 24 ten opzichte van baseline. Secundaire eindpunten omvatten de verandering in hemolyse-uitkomstmaten (absoluut aantal en percentage reticulocyten, indirect bilirubinegehalte en lactaatdehydrogenasegehalte) in week 24 ten opzichte van baseline en de toxiciteit.
Significant meer patiënten in de voxelotor-arm hadden na 24 weken een toename van het Hb van ≥1,0 g/dl, dan in de placeboarm. Met de dosering van 1.500 mg/dag werd dit eindpunt behaald bij 59,5%; met 900 mg/dag was dit het geval bij 38,0% van de patiënten. Onder de patiënten die placebo kregen had slechts 9,2% een toename van het Hb van ≥1,0 g/dl in de eerste 24 weken (p<0,001 versus het 1.500 mg- en het 900 mg-cohort). Bij meer dan 80% van de patiënten die 1.500 mg voxelotor per dag kregen, werd een stijging van het Hb waargenomen. Bij de met voxelotor behandelde patiënten werd een verbetering van de anemie gezien ongeacht de ernst van de anemie bij aanvang en eerder gebruik van hydroxyurea. Naast een verbetering van het Hb, leidde voxelotor ook tot verbetering van de hemolyse-uitkomstmaten en een vermindering van het aantal sikkelcelcrises. Over het geheel genomen was de incidentie van behandelingsgerelateerde bijwerkingen vergelijkbaar tussen de behandelarmen, met uitzondering van diarree, wat vaker voorkwam met voxelotor (1.500 mg: 21%; 900 mg: 19%) in vergelijking met placebo (10%). De meeste bijwerkingen waren van graad 1 of 2.
Conclusie
Behandeling met voxelotor laat een dosisafhankelijke toename zien van het Hb bij patiënten met sikkelcelziekte. De meerderheid van de patiënten die 1.500 mg voxelotor per dag kreeg behaalde een stijging van ten minste 1,0 g/dl in week 24 ten opzichte van baseline. Daarnaast werd er met voxelotor een dosisafhankelijke reductie gezien van de hemolyse-uitkomstmaten. Behandeling met voxelotor werd over het algemeen goed verdragen. Deze resultaten van de fase III HOPE-studie tonen aan dat voxelotor mogelijk een ziektemodificerende optie is voor patiënten met sikkelcelziekte door het verbeteren van de anemie en het verminderen van hemolyse, en de daarmee geassocieerde morbiditeit en mortaliteit.
Referentie
Vichinsky E, Hoppe C, Ataga K, et al. Results from the randomized placebo-controlled phase 3 HOPE trial of voxelotor in adults and adolescents with sickle cell disease. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; abstract S147.
