Behandeling met venetoclax plus lage dosis cytarabine geeft een klinisch relevante verbetering van de algehele overleving bij oudere onbehandelde AML-patiënten
De primaire analyse van de fase III VIALE-C-studie liet zien dat het toevoegen van venetoclax aan een lage dosis cytarabine (LDAC) resulteerde in een afname van 25% van het risico op overlijden bij nieuw-gediagnosticeerde AML-patiënten, die niet fit genoeg waren voor intensieve chemotherapie. Tijdens EHA 2020 presenteerden Wei en collega’s een geüpdatete analyse van deze studie met een additionele follow-up van 6 maanden. In deze analyse hadden patiënten behandeld in de venetoclax-LDAC-arm een mediane algehele overleving (‘overall survival’, OS) van 8,4 maanden in vergelijking met 4,1 maanden voor de patiënten behandeld in de placebo-LDAC-arm. Daarnaast resulteerde toevoeging van venetoclax aan LDAC in significant hogere remissiepercentages en waren de responsen van langere duur in vergelijking met de controle-arm. Deze bevindingen tonen zodoende aan dat venetoclax plus LDAC een goede therapeutische behandelmogelijkheid is voor deze patiëntengroep.
Achtergrond
Venetoclax is een BCL-2-remmer en heeft een rol in de behandeling van patiënten met chronische lymfatische leukemie. Het middel is recent geëvalueerd in combinatie met hypomethylerende middelen of LDAC bij patiënten met nieuw-gediagnosticeerde AML. De primaire focus van deze studies lag op oudere patiënten of patiënten met comorbiditeiten die niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. De VIALE-C-studie was opgezet om de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van venetoclax of placebo in combinatie met LDAC te onderzoeken bij onbehandelde AML-patiënten. De primaire analyse van de VIALE-C-studie met een mediane follow-up van 12 maanden liet een klinisch zinvolle verbetering zien van de mediane OS van 4,1 maanden met placebo plus LDAC naar 7,2 maanden met venetoclax plus LDAC. Dit verschil in OS was echter nog niet significant (HR [95% BI]: 0,75 [0,52-1,07], p=0,11).
Patiënten geïncludeerd in de VIALE-C-studie waren 75 jaar of ouder of hadden comorbiditeiten waardoor ze niet in aanmerking kwamen voor intensieve chemotherapie. Er werden 211 patiënten gerandomiseerd (2:1) naar venetoclax (600 mg oraal, eenmaal daags op dag 1-28 met een 4-daagse ramp-up in de eerste cyclus) of placebo in een 28-daagse cyclus, beiden in combinatie met LDAC (20 mg/m2 subcutaan, eenmaal daags op dag 1-10). Patiënten werden behandeld tot progressie of totdat de studiecriteria voor het staken van de behandeling werden bereikt. De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 76 jaar in beide armen en een vijfde van de patiënten was eerder behandeld met een hypomethylerend middel. Patiëntkarakteristieken waren goed gebalanceerd tussen beide behandelarmen; alleen secundair AML kwam vaker voor in de venetoclax-arm (41%) in vergelijking met de placebo-arm (34%).
Resultaten
Na een mediane follow-up van 17,5 maanden hadden patiënten behandeld in de venetoclax-LDAC-arm een 30% lager risico op overlijden in vergelijking met de patiënten behandeld in de controle-arm. De mediane OS van patiënten behandeld in de venetoclax-LDAC-arm was 8,4 maanden vergeleken met 4,1 maanden voor patiënten behandeld met placebo-LDAC (HR [95% BI]: 0,704 [0,50-0,99], p=0,040). Toevoeging van venetoclax aan LDAC resulteerde verder in een significante toename van het percentage patiënten met een complete remissie (CR) van 7% naar 28 % (p< 0,001). Dit verschil was nog duidelijker wanneer hierbij ook de patiënten werden meegenomen met een CR en een incompleet hersteld bloedbeeld (CRi; venetoclax-LDAC: 48% versus placebo-LDAC: 13%; p<0,001). Van belang hierbij is dat de responsen behaald met venetoclax-LDAC langer duurden dan de responsen gezien met placebo-LDAC met een mediane responsduur van respectievelijk 17 en 8 maanden. Daarnaast was ook het percentage patiënten afhankelijk van rodebloedceltransfusies in het voordeel van venetoclax-LDAC (43% versus 19%, p< 0,001) alsook het percentage patiënten afhankelijk van bloedplaatjestransfusies (49% versus 32%, p= 0,024). Tot slot hadden patiënten behandeld met venetoclax een mediane eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) van 4,9 maanden in vergelijking met slechts 2,1 maanden voor patiënten behandeld in de placebo-arm (HR [95% BI]: 0,61 [0,44–0,84], p=0,002).
Subgroepanalyses van deze studie lieten zien dat de meest in het oog springende percentages CR/CRi werden bereikt door patiënten met een leeftijd van 75 jaar of ouder (50,0%), patiënten met een intermediair cytogenetisch risicoprofiel (56,7%) en patiënten met een NPM1-mutatie (78,9%). Wanneer gekeken wordt naar OS, laat de subgroepanalyse zien dat patiënten met een intermediar cytogenetisch risicoprofiel of een NPM1-mutatie het meest voordeel hebben van een behandeling met venetoclax.
De meeste voorkomende bijwerkingen van graad 3 of hoger in de venetoclax-arm waren neutropenie (49%), trombocytopenie (46%) en febriele neutropenie (32%). De meest voorkomende ernstige bijwerkingen waren febriele neutropenie (17%) en pneumonie (14%). Bij 5,6% van de patiënten in de venetoclax-arm kwam het tumorlysissyndroom voor in vergelijking met 0% in de placebo-arm; dit blijft een risico waarvoor passende monitoring en profylaxe nodig is. Snel overlijden, gedefinieerd als binnen 30 dagen na de eerste medicatiedosis, kwam bij 13% van de patiënten behandeld met venetoclax plus LDAC voor in vergelijking met 16% in de placebo plus LDAC-arm. Tijdens de behandeling optredende bijwerkingen die de dood tot gevolg hadden kwamen bij 23% van de patiënten behandeld met venetoclax + LDAC voor versus 21% in de placebo + LDAC-arm. Na de studie werd behandeling met intensieve chemotherapie gegeven aan 22% van de patiënten behandeld in de placebo-arm in vergelijking met 8% van de patiënten behandeld met venetoclax.
Conclusie
Bij nieuw-gediagnosticeerde AML-patiënten die niet fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie geeft de combinatie venetoclax plus LDAC een klinisch relevante verbetering van de OS in vergelijking met placebo plus LDAC. Andere voordelen van venetoclax zijn een hoger percentage van langer durende complete remissies, een langere EFS en hogere percentages van transfusieonafhankelijkheid. Deze data tonen aan dat venetoclax plus LDAC een goede behandelmogelijkheid is voor oudere patiënten met AML alsook patiënten die niet fit genoeg zijn voor intensieve chemotherapie.
Referentie
Wei AH, Montesinos P, Ivanov V, et al. A phase 3 study of venetoclax plus low-dose cytarabine in previously untreated older patients with acute myeloid leukemia (VIALE-C): a 6-month update. Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S136.
