Follow-up van twee jaar in de ASCEMBL-studie met asciminib bij CML
In de primaire analyse (na week 24) van de fase III-studie ASCEMBL liet asciminib eerder al een betere werkzaamheid en bijwerkingenprofiel zien ten opzichte van bosutinib (BOS) bij patiënten met chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (CML-CP) na ≥2 eerdere tyrosinekinaseremmers (‘tyrosine kinase inhibitor’, TKI’s). Na een follow-up van ruim twee jaar bleek dit nog steeds het geval en was het verschil in het percentage ‘major’ moleculaire responsen (MMR) verder toegenomen.
Asciminib is de eerste STAMP-remmer, die specifiek is gericht op de myristoyl-pocket op het BCR-ABL1-eiwit. Het geneesmiddel is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van patiënten met Ph+ CML-CP, die eerder zijn behandeld met ≥2 TKI’s en bij degenen met een T315I-mutatie. Asciminib is onlangs voor deze indicaties opgenomen in de CML-richtlijn van het National Comprehensive Cancer Network (NCCM). In de primaire analyse van de ASCEMBL-studie was het percentage ‘major’ moleculaire responsen (MMR) in week 24 25,5% met asciminib versus 13,2% met BOS. Het verschil tussen de MMR-percentages na correctie voor ‘major’ cytogenetische responsen (MCyR) op baseline was 12,2% (95%-BI: 2,19-22,30%; 2-zijdige p=0,029). Bij follow-up in week 48 bleef het MMR-percentage hoger met asciminib dan met BOS (29,3% versus 13,2%). Met asciminib traden minder graad ≥3-bijwerkingen op dan met BOS en gaven bijwerkingen minder vaak aanleiding tot stopzetting van de behandeling. Na een mediane follow-up van 2,3 jaar (16,5 maanden aanvullende follow-up sinds de primaire analyse), deelde dr. Rea de belangrijkste secundaire resultaten met betrekking tot de werkzaamheid en bijwerkingen van de ASCEMBL-studie (data cutoff: 6 oktober 2021). De vergelijking tussen de MMR-percentages met asciminib versus BOS na 96 weken vormde daarbij een secundaire doelstelling.
Studieopzet
Patiënten die in aanmerking kwamen voor inclusie in de ASCEMBL-studie waren volwassenen met CML-CP na ≥2 eerdere behandelingen met TKI’s en met intolerantie of onvoldoende werkzaamheid volgens de aanbevelingen van het European LeukemiaNet in 2013. Patiënten werden gerandomiseerd (2:1) naar asciminib 40 mg tweemaal daags of BOS 500 mg eenmaal daags, gestratificeerd volgens baseline MCyR-status (≤ 35% Ph+-metafasen).
Resultaten
In totaal werden 233 patiënten gerandomiseerd naar asciminib (n=157) of BOS (n=76). Op het moment van data-cutoff was de behandeling nog gaande bij respectievelijk 84 (53,5%) en 15 (19,7%) patiënten. De meest voorkomende reden voor stopzetting van de behandeling was onvoldoende werkzaamheid bij respectievelijk 38 (24,2%) en 27 (35,5%) patiënten. Het MMR-percentage in week 96 (volgens intention-to-treat) was 37,6% bij asciminib en 15,8% bij BOS. Het verschil van MMT-percentage na correctie voor baseline MCyR was 21,7% (95%-BI: 10,5-33,0%; 2-zijdige p=0,001). Vooraf geplande subgroepanalyses toonden aan dat het MMR-percentage in week 96 in alle demografische en prognostische subgroepen consistent hoger was bij asciminib dan bij BOS. Dat was inclusief alle voorafgaande TKI-behandellijnen en ongeacht de reden voor stopzetting van de laatste TKI. In week 96 hadden meer patiënten met asciminib dan BOS een BCR-ABL1IS ≤1% (45,1% versus 19,4%). De respons was duurzaam met een waarschijnlijk behoud van MMR en BCR-ABL1IS ≤1% na ≥ 72 weken van respectievelijk 96,7% (95%-BI: 87,4%-99,2%) en 94,6% (86,2%-97,9%) met asciminib en respectievelijk 92,9% (59,1%-99,0%) en 95,0% (69,5%- 99,3%) met BOS. De mediane tijd tot het falen van de behandeling was 24 maanden met asciminib en 6 maanden met BOS. De mediane blootstellingsduur was 103,1 weken (bereik: 0,1-201,1) met asciminib en 30,5 weken (bereik: 1,0-188,3) met BOS. Ondanks de langere blootstellingsduur van asciminib bleef het bijwerkingenprofiel gunstiger dan met BOS. Minder patiënten met asciminib dan met BOS hadden bijwerkingen, die leidden tot stopzetting van de behandeling (7,7% versus 26,3%). Tijdens de behandeling werden sinds de primaire analyse geen nieuwe sterfgevallen gemeld. De meest frequente (>10%) graad ≥3-bijwerkingen met asciminib versus BOS waren trombocytopenie (22,4% versus respectievelijk 9,2%), neutropenie (18,6% versus 14,5%), diarree (0% versus 10,5%) en verhoogde alanine-aminotransferase (0,6% versus 14,5%).
Conclusie
Na een follow-up van meer dan 2 jaar bleef asciminib een klinisch en statistisch significante, betere werkzaamheid en bijwerkingenprofiel zien ten opzichte van BOS. De respons was duurzaam en de MMR was meer dan tweemaal hoger bij asciminib dan bij BOS. Het verschil van de MMR-percentages tussen de twee groepen nam toe van 12,2% in week 24 tot 21,7% in week 96. Met asciminib had een hoger percentage patiënten een BCR-ABL1IS ≤1%. Dit wordt beschouwd als een markante respons voor latere lijnen, die verband houdt met een betere overleving op de lange termijn. Deze aanvullende resultaten ondersteunen de toepassing van asciminib als nieuwe CML-behandeling met de mogelijkheid dat het de zorgstandaard kan gaan veranderen.
Referentie
Rea D, et al. Efficacy and safety results from ASCEMBL, a phase 3 study of asciminib vs. bosutinib in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase after ≥2 prior tyrosine kinase inhibitors: WK 96 update. Gepresenteerd tijdens EHA 2022; abstract S155.
