Meervoudige perioden van transfusie-onafhankelijkheid met luspatercept en de impact van dosisescalatie bij patiënten met laagrisico MDS in de MEDALIST-studie

In de fase III-studie MEDALIST met luspatercept bij patiënten met laagrisico myelodysplastisch syndroom (LR-MDS) bereikten 58 van 153 (37,9%) patiënten met luspatercept het primaire eindpunt van transfusie-onafhankelijkheid voor rode bloedcellen (RBC-TI) gedurende ≥8 weken van week 1 tot 24 ten opzichte van 10 van 76 (13,2%) patiënten met placebo. Tijdens ASH werden de resultaten gepresenteerd van de transfusielast op baseline en de respons op behandeling met verschillende doseringen van luspatercept bij patiënten met LR-MDS uit de MEDALIST-studie.¹

Van de responders in de MEDALIST-studie die het primaire eindpunt haalden in de luspatercept-groep ondervonden 17 (29,3%), 13 (22,4%) en 16 (27,6%) patiënten 2, 3, of ≥ 4 afzonderlijke perioden van RBC-TI van ≥ 8 weken tijdens de volledige behandelingsduur. In de placebogroep ondervonden 3 (30%) en 1 (10%) patiënten 2 of 3 responsperioden tijdens de volledige behandelduur.² In de MEDALIST-studie was het mogelijk om de startdosering van luspatercept 1,0 mg/kg op te titreren tot 1,33 en 1,75 mg/kg bij afwezigheid van RBC-TI na > 2 doses op hetzelfde doseringsniveau of bij verlies van respons na een dosisreductie.

Studieopzet

Geschikte patiënten waren ≥ 18 jaar, hadden LR-MDS waarvoor zij transfusies nodig hadden met RBC en waren ongeschikt, intolerant of refractair voor erytropoëse stimulerende middelen. Patiënten werden gestratificeerd op grond van hun gemiddelde transfusielast (TL) op baseline naar lage TL (LTL: > 0 tot < 4 RBC-eenheden RBC/8 weken), matige TL (MTL:  ≥ 4 tot < 6 RBC-eenheden/8 weken) en hoge TL (≥ 6 RBC-eenheden/8 weken). Het aantal individuele responsperioden tijdens de gehele behandelduur, waarbij sprake was van een afzonderlijke periode van RBC-TI ≥ 8 weken, werd berekend. De behandelperiode duurde op zijn minst  tot de laatste doseringsdatum + 20 dagen, stopzetting van het onderzoek, de cutoff-datum van de gegevens of overlijden. De duur tussen twee RBC-TI-responsen werd berekend vanaf de begindatum van de volgende responsperiode minus de einddatum van de voorgaande responsperiode plus 1.

Resultaten

Gedurende de volledige studieduur van de MEDALIST-studie werd RBC-TI ≥ 8 weken waargenomen bij 74/153 (48,4%) van de patiënten met luspatercept en bij 12/76 (15,8%) van de patiënten met placebo. Veel patiënten ondervonden meermaals afzonderlijke perioden van RBC-TI ≥ 8 weken. Twee of meer perioden werden ervaren bij 52/74 (70,3%) van de responders op luspatercept en 4/12 (33,3%) van de responders op placebo. Het hoogste aantal reponsperioden gemeld bij één enkele patiënt was 10 met luspatercept en 3 met placebo. In totaal was sprake van ≥ 2 responsperioden bij gebruik van luspatercept bij 30/39 (76,9%) met LTL, 14/20 (70,0%) met MTL en 8/15 (53,3%) met HTL.  Voor ≥ 3 responsperioden was dit het geval bij 17/39 (43,6%) met LTL, 10/20 (50,0%) met MTL en 5/15 (33,3%) met HTL, terwijl 8/39 (20,5%) met LTL, 3/20 (15,0%) met MTL en 0 (0,0%) met HTL ≥ 5 responsperioden ervaarden.

Het gemiddelde aantal (SD) responsperioden met luspatercept was 3,0 (2,25) bij LTL-patiënten, 2,9 (2,0) bij MTL-patiënten en 1,9 (1,03) bij HTL-patiënten. Het hoogste aantal gemelde responsperioden met luspatercept bij een enkele patiënt was 10 bij LTL-patiënten, 8 bij MTL-patiënten en 4 bij HTL-patiënten. De gemiddelde (SD) tijd tussen RBC-TI responsperioden met luspatercept was 24,3 (63,16) dagen bij LTL-patiënten, 52,1 (55,91) dagen bij MTL-patiënten en 32,1 (33,79) dagen bij HTL-patiënten. Gedurende de gehele behandelduur nam de respons op RBC-TI ≥ 8 weken bij 1,0 mg/kg af met een toenemende baseline van TL. Daarbij reageerde 94,9% van patiënten met LTL op baseline vergeleken met 40,0% van de patiënten met HTL op baseline. Patiënten die op baseline MTL of HTL waren, hadden een grotere responskans als zij 1,75 mg/kg luspatercept ontvingen (respectievelijk 50,0% en 46,7% respons) in vergelijking tot LTL-patiënten (met 35,9% respons).

Conclusie

Patiënten die op baseline LTL waren, ondergingen meer responsperioden van RBC-TI dan MTL- en HTL-patiënten. LTL-patiënten reageerden vaker op lagere doses van luspatercept, terwijl bij bijna de helft van de MTL- en HTL-patiënten escalatie tot het maximale dosisniveau nodig was voor een respons. Van MTL- en HTL-patiënten kan worden verwacht dat zij later een volgende respons op luspatercept ondervinden dan LTL-patiënten. Veel patiënten ondervonden met luspatercept meerdere responsperioden van RBC-TI. Dit benadrukt de waarde van het meten van de cumulatieve responsduur, alsmede het voordeel van voortzetting van de behandeling met luspatercept.

Referenties

1. Platzbecker U, et al. Multiple Episodes of Transfusion Independence with Luspatercept Treatment and the Impact of Dose Escalation in Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes from the MEDALIST Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 3098.
2. Platzbecker U, Santini V, Komrokji RS, et al. Analysis of Duration of Response, Exposure-Adjusted Safety and Progression to Acute Myeloid Leukemia (AML) for Patients with Lower-Risk Myelodysplastic Syndromes (LR-MDS) Receiving Luspatercept in the MEDALIST Study. Blood 2021;138:1524.