preheader NTVH

header-website

RESONATE Fase 3 studie toont aan dat ibrutinib een significant langere OS en PFS geeft dan ofatumumab bij CLL/SLL

Tijdens het EHA 2014 congres presenteerde Dr. Peter Hillmen de laatste resultaten van de multicenter Fase 3 RESONATE studie, waarin 391 patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie (CLL) of klein lymfocytair lymfoom (SLL) behandeld werden met ibrutinib monotherapie of met het anti-CD20 antilichaam ofatumumab. Na 9,4 maanden follow-up bleek dat therapie met ibrutinib leidde tot een significant langere progressievrije overleving (PFS) en een significant langere totale overleving (OS) vergeleken met ofatumumab. Voor CLL- en SLL-patiënten die een korte respons hebben op eerstelijns-therapie, die ouder zijn dan 65 jaar, of die een 17p-deletie dragen, zijn de behandelingsmogelijkheden beperkt en is de prognose doorgaans slecht. Ibrutinib is de eerste van een nieuwe klasse Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK) remmers die eenmaaldaags oraal gegeven kan worden.

Ibrutinib vormt een covalente binding met een cysteïne-residu van het BTK-proteïne, waardoor de enzymatische activiteit hiervan geremd wordt. Uit pre-klinische studies is bekend geworden dat ibrutinib zowel maligne B-cel-proliferatie en -overleving in-vivo inhibeert, als de in-vitro celmigratie en substraat-adhesie remt. Het middel wordt voornamelijk geëlimineerd via metabolisme in de lever naar diverse metabolieten via het cytochroom P450, CYP3A en in mindere mate door CYP2D6 en heeft een halfwaardetijd van 4-6 uur.

In de RESONATE studie ontvingen eerder behandelde CLL/SLL-patiënten eenmaaldaags oraal 420 mg ibrutinib (n=195), tot er onaanvaardbare toxiciteit optrad of ziekteprogressie, of een startdosis van 300 mg IV ofatumumab, gevolgd door 11 doses van 2000 mg (n=196). Er werd gestratificeerd naar de volgende categorieën: diegenen wiens ziekte refractair was voor chemoimmunotherapie met purine-analoga (dwz. geen respons of het optreden van een recidief binnen 12 maanden) en de aan- of afwezigheid van een 17p13.1 deletie (17p del). Bij door IRC bevestigde ziekteprogressie konden patiënten in de ofatumumab-arm overstappen naar de ibrutinib-arm, waar zij dan vervolgens 420 mg ibrutinib oraal per dag ontvingen (‘cross-over’ opzet). Dit deden in totaal 57 patiënten.

Na 9,4 maanden follow-up bleek dat therapie met ibrutinib leidde tot een significant langere progressievrije overleving (PFS) vergeleken met ofatumumab zonder dat de mediaan bereikt werd met ibrutinib versus 8,08 maanden met ofatumumab (hazard ratio [HR]: 0,215; P0,0001). Ibrutinib gaf ook een significant langere totale overleving (OS) vergeleken met ofatumumab (HR: 0,434; P=0.0049). Er was een reductie van 61% van het risico van overlijden met ibrutinib, zie ook de dia’s bij deze presentatie. Deze effecten werden evenens waargenomen bij patiënten met een 17p del of met een resistentie voor purine-analoga. De ‘best overall respons’ met ibrutinib bedroeg 76% (69-82%, ITT, n=195), waaronder 20% met lymfocytose, vergeleken met 11% (7%-16%, n=196) met ofatumumab. Ibrutinib werd goed verdragen: bijwerkingen bleken goed te controleren en leidden niet vaak tot dosisverlaging of staken van de therapie (zie dia’s). Met ibrutinib was de meest voorkomende bijwerking (≥ 15%) diarree (elke graad: 48%, graad 3-4: 4%). Met ofatumumab kwamen in ≥ 15% van de gevallen vermoeidheid (elke graad: 30%, graad 3-4: 2%) en infusiegerelateerde bijwerkingen het meeste voor (28% elke graad; 3% graad 3-4). Bij 4% van de patiënten moest de dosering ibrutinib verlaagd worden en 4% staakte de behandeling in verband met bijwerkingen. Atriumfibrilleren werd iets meer gezien met ibrutinib vergeleken met ofatumumab (n=10 versus n=1; en bij 1 patiënt leidde dit tot staken van de behandeling met ibrutinib). Bloedingsgerelateerde bijwerkingen, voornamelijk petechiae (inclusief ecchymosen), kwamen meer frequent voor met ibrutinib dan met ofatumumab (44% versus 12%). Het merendeel van de bijwerkingen met ibrutinib waren echter van graad 1.

Infusiereacties (van welke graad ook), perifere sensorische neuropathie, urticaria, nachtelijk zweten en pruritus kwamen meer voor met ofatumumab dan met ibrutinib (28% versus 0%; 13% versus 4%; 6% versus 1%; 13% versus 5%; respectievelijk 9% versus 4%). Er was geen verschil tussen beide armen voor het optreden van infecties onverschillig van welke graad ook. Ten tijde van de analyse (na 9,4 maanden FU) stond 86,4% van de patiënten nog steeds op ibrutinib. “Deze studie ondersteunt de rol van ibrutinib als een nieuwe, effectieve monotherapie bij refractaire of recidiverende CLL/SLL,” besloot Hillmen zijn lezing.

Referentie

 

Hillmen, P. Randomized comparison of ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma: results from the Phase III PCYC-1112 RESONATE TRIAL. Presidential symposium, Saturday June 14, EHA 2014.

Spreker Peter Hillmen

Hillmen

Peter Hillmen, MD, PhD,
The Leeds Teaching Hospitals,St. James’s Institute of Oncology, Leeds, UK

 

Zie: Keyslides

Naar boven