Nieuwe mutatie ontdekt die bijdraagt aan ontstaan van maligniteiten en beenmergfalen
Gebrek aan kennis over de (genetische) oorzaken bemoeilijkt de diagnosestelling, behandeling en monitoring van hematologische maligniteiten en beenmergfalen. Tijdens ASH 2023 gaf prof. Hamish Scott (University of South Australia, Adelaide, Australië) een presentatie over de ontdekking van een mutatie in het ERG-gen, die bijdraagt aan het ontstaan van beenmergfalen en hematologische maligniteiten.1
Een Australisch gezin werd vanwege een familiale voorgeschiedenis van trombocytopenie en neutropenie in het ziekenhuis gescreend op de aanwezigheid van mutaties waarvan bekend is dat deze hieraan gerelateerd zijn. De gezinsledenleden testten negatief voor mutaties in RUNX1, ETV6 en ANKRD26, waarna besloten werd om hun DNA nader te onderzoeken. Bij 3 familieleden identificeerden de onderzoekers een heterozygote kiembaanvariant (p.Y373C) in het ETS-domein van ERG.
ERG-gen
ERG is een oncogen dat betrokken is bij de helft van de gevallen van prostaatkanker.2 Daarnaast zijn herschikkingen van het ERG-gen gerelateerd aan acute lymfatische leukemie.3 Bij 4-6% van de patiënten met acute myeloïde leukemie wordt een amplificatie van het ERG-gen gezien. Net als GATA2 en RUNX1 wordt ERG voornamelijk tot expressie gebracht in hematopoëtische stamcellen en endotheelcellen. De transcriptiefactoren die door ERG gecodeerd worden lijken dan ook een belangrijke rol te spelen bij de hematopoëse en lymfatische ontwikkeling.4
Patiëntkenmerken
De moeder was geboren met trisomie 8, wat wellicht bijdroeg aan de trombocytopenie bij haar. Haar kinderen hadden echter geen trisomie 8. Bij elektronenmicroscopie van het bloed van één van de kinderen bleek dat de bloedplaatjes groter waren dan normaal. Het verschil in grootte was echter te subtiel om van diagnostische waarde te kunnen zijn.
Mechanistische inzichten
Dankzij wereldwijde samenwerking hebben de onderzoekers bij 17 patiënten met cytopenie en/of een hematologische maligniteit – met name in de myeloïde cellijn –15 verschillende heterozygote varianten in ERG gevonden, waarvan 13 ‘missense’-varianten en 2 getrunceerde varianten. Er waren 12 kiembaanvarianten en 2 de novo varianten. Patiënten hadden onder andere beenmergfalen, een myeloïde maligniteit en lymfoedeem. Bij immunofluorescentie werd gezien dat de translokalisatie van de ETS-transcriptiefactor naar de celkern beperkt was. Uit een diermodel met foetale levercellen van muizen bleek dat p.Y373C de differentiatie van hematopoëtische stamcellen tot myeloïde cellen vermindert, vergeleken met ‘wildtype’-EGR.
Conclusie
De onderzoekers hebben een nieuwe pathogene variant (p.Y373C) in ERG geïdentificeerd die bijdraagt aan het ontstaan van beenmergfalen, myeloïde maligniteiten en lymfoedeem. Omdat de hoeveelheid klinische gegevens waarover de onderzoekers beschikken beperkt is, is het fenotype dat gerelateerd is aan p.Y373C nog niet geheel duidelijk.
Referenties
1. Scott HS, et al. ERG Is a new predisposition gene for bone marrow failure and hematological malignancy. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract LBA-6.
2. Tomlins SA, Rhodes DR, Perner S, et al. Recurrent fusion of TMPRSS2 and ETS transcription factor genes in prostate cancer. Science 2005;310:644-8.
3. Zhang J, McCastlain K, Yoshihara H, et al. Deregulation of DUX4 and ERG in acute lymphoblastic leukemia. Nat Genet 2016;48:1481-9.
4. Diffner E, Beck D, Gudgin E, et al. Activity of a heptad of transcription factors is associated with stem cell programs and clinical outcome in acute myeloid leukemia. Blood 2013;121:2289-300.
