ENERGIZE: mitapivat werkzaam en veilig bij patiënten met niet-transfusieafhankelijke thalassemie

Thalassemie is een erfelijke bloedaandoening waarbij de ATP-productie in erytroïde voorlopercellen onvoldoende is. Dit leidt tot oxidatieve stress, cellulaire schade, ineffectieve erytropoëse en chronische hemolytische anemie. In richtlijnen voor niet-transfusieafhankelijke thalassemie wordt aanbevolen om het hemoglobine met ≥1 g/dl te verhogen. Tot op heden zijn er echter geen orale ziektemodificerende behandelingen goedgekeurd voor β-thalassemie of α-thalassemie. Mitapivat, een orale activator van het enzym pyruvaatkinase, stimuleert de ATP-productie.

Studieopzet

In de fase III-studie ENERGIZE werden patiënten van 18 jaar en ouder geïncludeerd met een diagnose van α- of β-niet-transfusieafhankelijke thalassemie (‘Non-transfusion-dependent thalassemia’, NTDT)  en een hemoglobineconcentratie ≤10 g/dl bij aanvang van de studie. NTDT werd gedefinieerd als ≤5 eenheden rode bloedcellen getransfundeerd in de 24 weken vóór randomisatie en geen transfusies ≤8 weken vóór deelname aan de studie. De patiënten werden in een 2:1 ratio gerandomiseerd tussen behandeling met 100 mg mitapivat (tweemaal per dag) of placebo gedurende 24 weken, gevolgd door een ‘open-label’-studieperiode tot 5 jaar waarin alle patiënten mitapivat kregen. De primaire uitkomstmaat was de hemoglobinerespons (een toename van ≥1,0 g/dl in de gemiddelde hemoglobineconcentratie gedurende de weken 12-24 vergeleken met de aanvang van de studie. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren veranderingen in de gemiddelde hemoglobineconcentratie ten opzichte van de start van de studie en de score op de ‘Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue Scale’ (FACIT-Fatigue, bereik 0-52) over de weken 12-24. Daarnaast werden markers van hemolyse en erytropoëse en de veiligheid gedocumenteerd.

Resultaten

Bij aanvang hadden deze patiënten een gemiddelde leeftijd van 41,2 jaar, een gemiddelde hemoglobineconcentratie van 8,3 g/dl, 32,0% had α-NTDT, en 86,6% ontving geen transfusies in de 24 weken voor randomisatie. De primaire uitkomstmaat, de hemoglobinerespons, was statistisch significant verbeterd bij patiënten behandeld met mitapivat in vergelijking met placebo (42,3% vs. 1,6%; p<0,0001). Bij deze 42,3% van de patiënten in de mitapivatgroep werd een gemiddelde verbetering in de hemoglobineconcentratie van 1,56 g/dl gevonden. De veranderingen in de gemiddelde hemoglobineconcentratie ten opzichte van de aanvang van de studie waren ook statistisch significant verhoogd in de mitapivatgroep vergeleken met placebo (‘Least square mean’ (LSM)-verschil [95%-BI]: 0,96 g/dl [0,78-1,15]); p<0,0001). De gemiddelde FACIT-fatigue score verbeterde eveneens significant in de mitapivatgroep (LSM-verschil [95%-BI]: 3,40 (1,21-5,59); p<0,0026). Subgroepanalyses bevestigden deze resultaten. Daarnaast werden verbeteringen waargenomen in markers van hemolyse en erytropoëse in het voordeel van de mitapivatgroep.

Het percentage patiënten met behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen was vergelijkbaar in beide groepen (mitapivat 82,9%; placebo 79,4%). De meest voorkomende behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (≥10%) bij mitapivat waren hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid en luchtweginfecties. Van de patiënten behandeld met mitapivat had 6,2% ernstige ongewenste voorvallen, waarvan geen enkele gerelateerd aan de behandeling. In de placebogroep werden geen ernstige ongewenste voorvallen gerapporteerd. In totaal voltooide 94,8% van de patiënten de 24-weken durende studieperiode, waarbij 7 patiënten in de mitapivatgroep en 1 patiënt in de placebogroep stopten met de behandeling. Twee patiënten in de mitapivatgroep stopten vanwege een behandelingsgerelateerd ongewenst voorval.

Conclusie

Behandeling met mitapivat verhoogt de hemoglobineconcentratie en vermindert vermoeidheid  statistisch significant vergeleken met placebo bij patiënten met NTDT. Mitapivat werd over het algemeen goed verdragen, met een laag percentage stopzettingen van de behandeling. Deze gegevens vormen het eerste bewijs van de werkzaamheid en veiligheid van een orale ziektemodificerende behandeling voor α- en β-NTDT.