De orale JAK2 remmer SAR302503 vertoont klinisch relevante effectiviteit in de behandeling van myelofibrosis

SAR302503, een krachtige en selectieve orale JAK2 remmer (zie figuur), zorgt voor een reductie in de omvang van de milt en reduceert de JAK2V617F ‘allelic burden’ bij patiënten met primaire myelofibrose (MF), post-polycythemia vera myelofibrose (post-PV MF) en post-essentiële trombocytemische myelofibrose (post-ET MF). Bovendien heeft SAR302503 een gunstig veiligheidsprofiel.

Om de langetermijn gevolgen van SAR302503 na te gaan werd, volgend op een dosisescalatiestudie, een SAR 302503 extensiestudie opgezet. In deze studie werden patiënten met MF (primair, post-ET en post-PV), door wie de eerste 6 SAR302503-cycli goed werden verdragen en bij wie het middel een gunstig klinisch effect had, verder behandeld met SAR302503 (dagelijks in cycli van 28 dagen, dosis gelijk aan de laatste dosis in de dosisescalatiestudie).

Van de 59 patiënten in de studie hadden 44 primaire MF, 12 post-PV en 3 post-ET MF. De gemiddelde leeftijd in de studie bedroeg 64 jaar en 51 van de 59 patiënten (88%) was drager van de JAK2V617F-mutatie. Daarnaast bedroeg de gemiddelde afmeting van de milt bij aanvang van de studie 18cm. Achtentwintig patiënten (47%) werden behandeld in het dosisescalatie-cohort (30-800 mg) en 31 (53%) patiënten kregen de maximaal tolereerbare dosering toegediend (680 mg). Drieënveertig (73%) van de 59 patiënten maakten de volledige 6 cycli vol en werden opgenomen in de extensiestudie.

Zoals reeds eerder werd gerapporteerd, observeerde men binnen de eerste drie cycli een miltrespons (aanhoudende afname in palpabel miltvolume van 50%) bij 50% van de patiënten bij elk dosisniveau groter of gelijk aan 240mg/dag. De proportie patiënten met een reductie in miltvolume van 50% bedroeg 54% na 6 maanden (N=57), 67% na 12 maanden (N=42), 53% na 18 maanden (N=36), 55% na 24 maanden (N=31) en 61% na 30 maanden (N=18). Na 24 behandelcycli vertoonden de patiënten met een JAK2V617F ‘allelic burden’ van meer dan 20% bij aanvang van de studie een significante, persisterende daling van de mediane ‘allelic burden’ vergeleken met uitgangswaarden (21% [n=12] vs. 60% [n=23]; p=0,03).

Bij de 34 patiënten die leukocytose vertoonden bij aanvang van de behandeling stelde men bij 50% een normalisatie vast van het aantal witte bloedcellen gedurende de behandelperiode. Daarnaast trad bij 86% van de 11 patiënten met trombocytose bij aanvang van de studie een normalisatie op van het aantal bloedplaatjes. De behandelingsgerelateerde neveneffecten waren over het algemeen dosisafhankelijk en konden eenvoudig verlicht of verholpen worden door een dosisreductie. De meest voorkomende neveneffecten waren misselijkheid, diarree, braken, anemie en trombocytopenie.

Samengevat kan gesteld worden dat SAR302503 zorgt voor een persistente reductie van de miltomvang en de JAK2V617F ‘allelic burden’ bij patiënten met MF. Bovendien zorgde SAR302503 hierbij niet voor ontoelaatbare toxiciteit. Deze hoopgevende resultaten vormden dan ook de rationale voor het opzetten van een grotere fase 3 studie met SAR302503 bij patiënten met MF, de JAKARTA-studie (http://www.jakartastudy.com , JAKARTA studie; NCT01437787, en http://polycythemia-vera.purzuit.com/video/Or-DZbNqJsw.html ).

Referentie

Gotlib H, et al. Long-term follow-up of a phase 1-2 study of AR302503, an oral JAK2 selective inhibitor, in patients with myelofibrosis (MF). Presented at EHA 2012, abstract #361.