preheader NTVH

Novartis Leaderboard ITP webcast 900

Verbeterde PFS en OS venetoclax-rituximab vergeleken met bendamustine-rituximab bij recidiverende/refractaire CLL

De fase III MURANO-studie heeft reeds aangetoond dat venetoclax met rituximab (VenR) resulteert in een significant langere progressievrije overleving en algehele overleving vergeleken met bendamustine-rituximab bij patiënten met recidiverend/refractair chronische lymfatische leukemie. Tijdens ASH 2019 is de 4-jaars follow-up data van dit onderzoek gepresenteerd. Deze data bevestigen het voordeel van VenR ten opzichte van bendamustine-rituximab. Na 24 maanden VenR was de progressievrije overleving 68%. Minimale restziekte aan het einde van de behandeling was geassocieerd met een langere progressievrije overleving. Bovendien was een tweedelijnsbehandeling met ibrutinib of venetoclax na ziekteprogressie onder VenR ook effectief.

Achtergrond
In de fase III MURANO-studie werden 389 patiënten met recidiverend/refractair chronische lymfatische leukemie (R/R CLL) gerandomiseerd naar behandeling met venetoclax en rituximab (VenR) of bendamustine-rituximab (BR). Het eerste regime bestond uit 6 cycli VenR, waarbij de dosering van venetoclax de eerste 5 weken werd opgevoerd van 20 naar 400 mg per dag en daarna eenmaal daags 400 mg was. Rituximab werd toegediend met een dosering van 375 mg/m2 op dag 1 van cyclus 1 en daarna 500 mg/m2 op dag 1 van de cycli 2-6. Hierna werd eenmaal daags 400 mg venetoclax monotherapie gegeven gedurende een periode van maximaal 2 jaar (gemeten vanaf dag 1 van cyclus 1). Het andere regime bestond uit 6 cycli BR. Bendamustine werd toegediend in doses van 70 mg/m2 op dag 1 en 2 van cycli 1-6 en rituximab in doses van 375 mg/m2 op dag 1 van cyclus 1, en vervolgens 500 mg/m2 op dag 1 van cycli 2-6.

Na een mediane follow-up van 36 maanden waren zowel de progressievrije overleving (PFS; HR 0,16 [95%-BI: 0,12-0,23]; p<0.001) als de algemene overleving (OS; HR 0,50 [95%-BI: 0,30-0,85]; p=0.0093) significant beter met VenR dan met BR. Na een mediaan van 9,9 maanden zonder therapie was de 3-jaars PFS 71,4% en 15,2% voor respectievelijk VenR en BR. In een eerdere analyse was de 3-jaars OS 87,9% voor VenR en 79,5% voor BR. De onderzochte behandeling werd als tweedelijnsbehandeling gegeven bij ongeveer 60% van de patiënten, als derde lijn bij circa 25% en als vierde lijn bij 15%. Tijdens ASH 2019 werd een update van de analyse van deze studie gepresenteerd met een mediane follow-up van 48 maanden.

Resultaten
Het PFS-voordeel van VenR boven BR bleef aanhouden 2 jaar na het einde van de behandeling (‘end of treatment’, EOT), waarbij 57,3% van de VenR-patiënten na 4 jaar nog in leven en progressievrij was vergeleken met slechts 4,6% van de BR-patiënten (HR 0,19 [95%-BI: 0.14-0.25]; p<0.0001). De PFS 24 maanden na het stoppen van de behandeling was 68% bij VenR-patiënten die nog 2 jaar behandeling met venetoclax hadden voltooid (n=130). Met een mediaan van 22 maanden zonder therapie hadden er 35 progressie events plaatsgevonden bij deze 130 patiënten. Het risico op ziekteprogressie bleek na verdere analyses het laagst te zijn voor patiënten met een ondetecteerbare minimale restziekte (‘undetectable minimal residual disease’, uMRD) bij EOT (progressieve ziekte bij 13,3% vergeleken met 39,1% en 92,9% bij patiënten met respectievelijk lage en hoge MRD-positiviteit bij EOT). Na 18 maanden was 90,3% van de VenR-behandelde patiënten met uMRD bij EOT in leven en progressievrij, terwijl dit slechts bij 64,4% en 8,3% van de patiënten met respectievelijk lage (HR 0,25 [95%-BI: 0,1-0,64]; p=0,002) en hoge MRD-positiviteit (HR 0,03 [95%-BI: 0,01-0,09]; p<0,0001) bij EOT het geval was. Patiënten met een hoge MRD+-status bij EOT hadden overigens al een stijgende MRD voor het beëindigen van de behandeling. Dit geeft aan dat een langere behandelduur waarschijnlijk de ziekterelaps niet had kunnen voorkomen.

Het OS-voordeel van VenR boven BR hield eveneens aan in deze update, ondanks het feit dat een groot deel van de patiënten in de BR-groep nieuwe doelgerichte therapieën onderging na ziekterelaps (4-jaars OS: 85,3% versus 66,8%; HR 0,42 [95%-BI 0,26-0,65]; p<0,0001). In totaal waren 28 patiënten die ziekteprogressie vertoonden met VenR evalueerbaar voor een respons op een vervolgbehandeling. Onder deze patiënten werd een algemeen responspercentage van 64,3% gerapporteerd. De responspercentages op een vervolgbehandeling met ibrutinib of venetoclax waren respectievelijk 100% (10/10) en 55% (6/11). Tot slot werden er geen nieuwe bijwerkingen waargenomen gedurende deze langere follow-up.

Conclusie
Na een mediane follow-up van 48 maanden, hielden de voordelen aan van VenR vergeleken met BR met betrekking tot PFS en OS. Na een follow-up van 22 maanden na de behandeling was de 2-jaars PFS 68%. Verder bleek het bereiken van een uMRD bij EOT met VenR sterk te zijn geassocieerd met een verlengde PFS. De aanhoudende verbreding van de OS-curves in deze studie, ondanks dat een meerderheid van de BR-patiënten ziekteprogressie kreeg en effectieve salvagebehandelingen onderging, geeft de waarde van het gebruik van VenR vroeg in het ziektebeloop aan. Tot slot gaven de data over de vervolgbehandelingen aan dat salvage behandeling na VenR, inclusief ibrutinib en venetoclax, nog steeds effectief zijn.

Referentie

Seymour J, et al. Four-Year Analysis of Murano Study Confirms Sustained Benefit of Time-Limited Venetoclax-Rituximab (VenR) in Relapsed/Refractory (R/R) Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Gepresenteerd tijdens ASH 2019; Abstract 355.

Spreker John Seymour

John Seymour

John F. Seymour, MBBS, PhD, FRACP, Royal Melbourne Ziekenhuis, Peter MacCallum Kankercentrum en Universiteit van Melbourne, Melbourne, Australië

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven