TIGER-studie: onderhoudsbehandeling met nilotinib en interferon α-2b leidt niet tot verbeterde langdurige behandelingsvrije remissie bij onbehandelde patiënten met CML
Binnen studieverband hebben patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) ondanks hun ziekte goede overlevingskansen. Uit de fase III-studie TIGER blijkt dat de combinatietherapie met nilotinib en gepegyleerd interferon α-2b geassocieerd is met een grotere kans op een moleculaire respons, maar ook minder goed wordt verdragen door patiënten met CML. Onderhoudsbehandeling met interferon α leidde niet tot een hogere kans op langdurige behandelingsvrije remissie. Tijdens EHA 2023 werden de resultaten van de TIGER-studie gepresenteerd.
Vooruitgang in de behandeling van CML heeft geleid tot een levensverlenging van meer dan 20 jaar na de diagnose. Het stopzetten van de behandeling met tyrosinekinaseremmers leidt bij de meerderheid van de patiënten tot een terugkeer van de ziekte. Daarom bestaat er een noodzaak om de bestaande inductie- en onderhoudsbehandelingen te verbeteren. De TIGER-studie is een multicentrische, gerandomiseerde fase III-studie die is opgezet om de werkzaamheid en veiligheid te evalueren van eerstelijnsonderhoudsbehandeling met nilotinib en gepegyleerd interferon α-2b (PEG-IFN) of alleen nilotinib bij patiënten met CML in de chronische fase.
Studieopzet
Deze multicenter, gerandomiseerde, fase III-studie (TIGER) bestond uit een pilotstudie en een hoofdstudie met elk een inductie- en onderhoudsfase. Deelnemers waren volwassen patiënten met chronische fase-CML met het Philadelphia (Ph)-chromosoom. In de hoofdstudie werden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen inductiebehandeling en onderhoudsbehandeling met nilotinib (300 mg tweemaal daags); of een inductiebehandeling met nilotinib plus PEG-IFN (300 mg nilotinib tweemaal daags; 30-50 µg/week PEG-IFN), gevolgd door een onderhoudsbehandeling met PEG-IFN (50 µg/week). Patiënten met een goede moleculaire respons (‘major molecular response’, MRR) na meer dan 2 jaar therapie konden de onderhoudsfase ingaan. Drie jaar na de start van de behandeling werd de therapie gestaakt (behandelingsvrije remissie) bij patiënten die ten minste 1 jaar een diepe moleculaire respons (MR4; BCR::ABL1 ≤0.01%) hadden. De primaire uitkomstmaten waren het percentage patiënten dat een MRR had bereikt na 18 maanden en het percentage patiënten bij wie 12 maanden na het stoppen van de behandeling nog steeds sprake was van een MMR. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren het behoud van MRR na 24 maanden, algehele overleving (‘overall survival’, OS), progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), kwaliteit van leven (EORTC QLQ-C30- en CML24-vragenlijsten) en de veiligheid van beide behandelingen.
Resultaten
In totaal werden 692 patiënten geïncludeerd in de hoofdstudie. Hiervan werden 353 patiënten behandeld met monotherapie met nilotinib, terwijl 339 patiënten combinatietherapie met nilotinib en PEG-IFN kregen.
De kans om een MRR te bereiken na 18 maanden was 81% in de nilotinibgroep en 88% in de combinatietherapiegroep. Na 18 maanden werd een zeer diepe moleculaire respons (MR4) bereikt door 51% en 64% van beide groepen, respectievelijk (p=0,0018). Van in totaal 345 patiënten die hun behandeling volgens protocol staakten en behandelingsvrije remissie ingingen, had na 12 maanden 60% van de nilotinibgroep en 69% van de combinatietherapiegroep een MMR (p=0,12). De MMR hield stand tot 24 maanden na het stoppen van de behandeling bij respectievelijk 48% en 57% in beide groepen (p=0,13).
De OS overleving na 8 jaar was 95% voor patiënten in de nilotinibgroep en 94% voor patiënten in de combinatietherapiegroep. De 8-jaars-PFS was respectievelijk 94 en 92%.
Bijwerkingen van graad 3-5 werden gemeld bij 54% van de patiënten in de nilotinibgroep en bij 60% van de patiënten in de combinatietherapiegroep. Analyses van de kwaliteit van leven (QoL) toonden een verminderde cognitieve functie en meer vermoeidheid aan bij patiënten in de nilotinib plus PEG-IFN-groep, met name bij patiënten ouder dan 40 jaar.
Conclusie
Deze multicenter, gerandomiseerde, fase III-studie (TIGER) werd opgezet om de werkzaamheid en verdraagbaarheid te evalueren van een eerstelijnsbehandeling met nilotinib met of zonder toevoeging van PEG-IFN bij patiënten met CML in de chronische fase. De combinatie van nilotinib met PEG-IFN ging gepaard met een hogere mate van moleculaire respons, maar werd minder goed verdragen dan monotherapie met nilotinib. Onderhoudsbehandeling met PEG-IFN kan behandelingsduur met nilotinib verkorten, maar resulteerde niet in een significant verbeterde kans op langdurige behandelingsvrije remissie.
Referentie
Hochhaus A, et al. Nilotinib vs. nilotinib plus PEG-interferon α induction and nilotinib or PEG-interferon α maintenance therapy for newly diagnosed CML patients. The Tiger trial. Gepresenteerd tijdens EHA 2023;abstract S157.
