Betere respons op asciminib dan bosutinib na een follow-up van 2 jaar bij patiënten met CML-CP na ≥2 eerdere tyrosinekinase-remmers
Tijdens ASH 2022 werden de uitkomsten van een verkennende analyse gepresenteerd, waarin de kenmerken van de werkzaamheid van asciminib in de loop van de tijd werd vergeleken met bosutinib (BOS). Na een follow-up van twee jaar of langer van de ASCEMBL-studie blijft asciminib een betere werkzaamheid, veiligheid en verdraagzaamheid vertonen in vergelijking met BOS. De werkzaamheid van asciminib na het falen van de behandeling met tweede generatie (2G) tyrosinekinase-remmers (TKI’s) ondersteunt een potentiële nieuwe zorgstandaard voor patiënten met CML-CP bij wie ≥2 eerdere TKI's hebben gefaald.1
Asciminib is de eerste BCR::ABL1-remmer die zich specifiek richt op de ABL Myristoyl Pocket (STAMP). Dit is een nieuw werkingsmechanisme in CML sinds de komst van de TKI’s. Dit geneesmiddel is op grond van de fase III-studie ASCEMBL door de EMA goedgekeurd in augustus 2022 voor de behandeling van volwassen patiënten met Philadelphia chromosoom-positieve chronische myeloïde leukemie in de chronische fase (CML-CP) na 2 of meer TKI’s. In de follow-up van de ASCEMBL-studie waren er meer patiënten met asciminib die hun behandeling bleven gebruiken en in de loop der tijd voordeel bleven ondervinden van hun behandeling. In een vooraf geplande subgroepanalyse bleven de percentages van belangrijke moleculaire respons (MMR; BCR::ABL1IS ≤0,1%) voortdurend hoger met asciminib dan met BOS bij belangrijke demografische en prognostische subgroepen.
Studieopzet
Geschikte patiënten met intolerantie voor of falen (gebrek aan werkzaamheid) van de behandeling volgens de aanbevelingen van het European LeukemiaNet (ELN) uit 2013, werden 2:1 gerandomiseerd op asciminib tweemaal daags 40 mg of BOS eenmaal daags 500 mg. Patiënten werden op baseline gestratificeerd op belangrijke cytogene responsstatus (Ph+ metafasen ≤35%) Conform ELN 2013 werd BCR::ABL1IS >10% bij patiënten in week 24 beschouwd als gebrek aan werkzaamheid en werd de behandeling gestaakt. In de analyse werd rekening gehouden met de moleculaire respons op verschillende tijdspunten volgens de baseline BCR::ABL1IS, de cumulatieve incidentie van MMR/BCR::ABL1IS ≤1% bij non-responders in week 24 en logistische regressie om baseline-kenmerken te beoordelen als voorspellende factoren van vroeg (tot week 24) versus laat (na week 24) bereikte MMR. Het percentage MMR in week 96 na eerdere TKI’s en de reden voor het staken van de behandeling bij asciminib en BOS werden geanalyseerd.
Resultaten
Van de 60 patiënten op asciminib met een baseline BCR::ABL1IS ≤10% behaalden er respectievelijk 18 (30,0%), 24 (40,0%) en 36 (60,0%) MMR in de weken 12, 24 en 96. Van deze 60 patiënten behaalden er respectievelijk 38 (63,3%), 45 (75,0%) en 47 (78.3%) BCR::ABL1IS ≤1% in de weken 12, 24 en 96. Van de 97 patiënten met BCR::ABL1IS >10% op baseline behaalden er respectievelijk 10 (10,3%), 16 (16,5%) en 23 (23,7%) MMR in de weken 12, 24 en 96. Van deze 97 patiënten behaalden er respectievelijk 28 (28,9%), 32 (33,0%) en 29 (29,9%) BCR::ABL1IS ≤1% in de weken 12, 24 en 96 (zie Tabel 1). In week 24 hadden 21 patiënten (21,6%) BCR::ABL1IS >10% en staakten zij volgens protocol met de behandeling.
Van de 18 patiënten op asciminib met BCR::ABL1IS >1% in week 24 was de geschatte cumulatieve incidentie van BCR::ABL1IS ≤1% (95%-BI) 22,2% (6,5%-43,6%) na 1 jaar en 38,9% (16,4%-61,0%) na 2 jaar. Van de 56 patiënten op asciminib zonder MMR in week 24 en die ook na week 24 nog asciminib bleven gebruiken, was de geschatte cumulatieve incidentie van MMR (95%-BI) 17,9% (9,1%-29,0%) na 1 jaar en 37,9% (25,1%-50,6%) na 2 jaar. Er werden geen baseline-kenmerken vastgesteld als onafhankelijke voorspellende factoren voor vroege versus late MMR.
Over het geheel genomen, waren de MMR-percentages in week 96 hoger met asciminib dan met BOS, ongeacht de laatste eerder ontvangen TKI (imatinib 55,6% versus 14,3%; nilotinib 40,9% versus 35,7%; dasatinib 37,1% versus 10,5%; radotinib 50,0% versus 0%; ponatinib 20,0% versus 11,8%) en hoger bij patiënten die hun laatste TKI hadden gestaakt vanwege intolerantie (asciminib n=59; BOS n=22) versus resistentie (asciminib n=95; BOS n=54). Een groter percentage van patiënten die vóór randomisatie resistent waren gebleken voor eerdere lijnen van tweede generatie (2G) TKI’s, behaalde MMR met asciminib versus BOS (in week 96: respectievelijk 34,3% versus 7,7% bij 1 eerdere 2G TKI en 35,0% versus 16,7% bij ≥2 eerdere 2G TKI’s (zie Tabel 2).
Conclusie
De respons op asciminib bleek zich na verloop van tijd te blijven verdiepen bij patiënten met CML-CP na ≥2 eerdere TKI's. Daarbij bereikten meer patiënten MMR op latere tijdstippen. Patiënten op asciminib bereikten MMR ongeacht de laatste TKI en de reden voor stopzetting (resistentie/intolerantie). De totale MMR-percentages bij week 96 waren hoger met asciminib dan met BOS voor alle laatste eerdere TKI's. Bij patiënten met resistentie tegen alle voorafgaande lijnen van 2G TKI's waren de MMR-percentages bij week 96 hoger met asciminib dan met BOS en vergelijkbaar met het eerder gepubliceerde MMR-percentage van alle patiënten, die waren gerandomiseerd naar asciminib (37,6%). Over het geheel genomen tonen deze resultaten aan dat patiënten die hun behandeling met asciminib voortzetten na week 24 een aanzienlijke kans hebben op het bereiken van MMR op latere tijdstippen. De werkzaamheid van asciminib na het falen van de behandeling met 2G TKI's ondersteunt een nieuwe zorgstandaard voor patiënten met CML-CP bij wie ≥2 eerdere TKI's hebben gefaald. De meest voorkomende bijwerkingen bij patiënten die asciminib kregen, zijn skeletspierstelselpijn, bovenste luchtweginfecties, trombocytopenie en vermoeidheid.2
Referenties
1. Hughes T, et al. Dynamics of Response and Response Factors in Patients (Pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) after ≥2 Prior Tyrosine Kinase Inhibitors (TKIs) in the Phase 3 Ascembl Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 3008.
2. Scemblix (asciminib) SMPC
1222SCE576460
