Toevoegen van obinutuzumab (GA101) of rituximab aan chlorambucil verbetert significant de PFS bij oudere CLL patiënten met co-morbiditeit
Uit data van de CLL11-studie blijkt dat het toevoegen van obinutuzumab (GA101) of rituximab aan chlorambucil leidt tot een significant betere therapierespons en een significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bij oudere CLL patiënten met co-morbiditeiten in vergelijking met de huidige standaardbehandeling van monotherapie chlorambucil. In een latere stap van de studie zal de effectiviteit van de beide CD20 antilichamen (rituximab en obinutuzumab) vergeleken worden. Desalniettemin vormen deze data nu al een grote stap voorwaarts in de zoektocht naar een betere behandeling voor oudere CLL-patiënten met co-morbiditeiten.
CLL is de meest voorkomende vorm van leukemie in de Westerse wereld. Vele CLL- patiënten zijn ouder dan 65 jaar en hebben last van verschillende co-morbiditeiten (zoals nierfalen, hartproblemen, etc.) wat hen ongeschikt maakt voor de huidige, agressieve standaardtherapie voor CLL. Tot op heden was het onduidelijk of combinatietherapie van het chemotherapeuticum chlorambucil en een anti-CD20-antilichaam bij deze patiënten zorgt voor een betere uitkomst dan chlorambucil alleen. Om een antwoord op deze vraag te krijgen werd door de Duitse CLL Study Group (GCLLSG) de CLL11-studie opgezet. Dit betreft een Fase- III gerandomiseerde gecontroleerde studie met drie armen. Ook wordt in deze studie nagegaan of het nieuwe anti-CD20-antilichaam obinutuzumab (GA101) effectiever is dan het reeds geregistreerde rituximab in combinatie met chlorambucil.
In CLL11 werden 589 behandelingsnaïeve CLL patiënten met een ‘cumulative illness rating scale’ (CIRS) hoger dan 6 en een geschatte creatinineklaring van 70 mL/min gerandomiseerd tussen een behandeling met chlorambucil alleen (CLB, 0,5 mg/kg po d1, d15 van cyclus 1-6, elke 28 dagen), GA101 plus chlorambucil (GLB, 1000 mg iv d1, d8, d15 van cyclus 1; 1000 mg d1 van cycli 2-6, elke 28 dagen), of rituximab plus chlorambucil (RCLB, 375 mg/m2 iv d1 cyclus 1, 500 mg/m2 d1 van cycli 2-6, elke 28 dagen).
De mediane leeftijd van de patiënten in fase 1a van de CLL11-studie (CLB versus GCLB, N= 356) was 74 jaar, de mediane CIRS score was 8 en de gemiddelde creatinineklaring bedroeg 61 ml/min in de GCLB-groep. Voor fase 1b van de studie (CLB versus RCLB, N= 351) was dit respectievelijk 73 jaar, 8 en 61 ml/min in de RCLB-groep. Uit de studie bleek dat het toevoegen van een anti-CD20-antilichaam aan chlorambucil resulteert in een significant hogere totale respons (‘overall response rate’, ORR) dan chlorambucil alleen (CLB versus GCLB: 30,2% versus 75,5% en CLB versus RCLB: 30% versus 65,9%). Een behandeling met CLB alleen resulteerde bij geen enkele patiënt in een complete respons terwijl GCLB en RCLB geassocieerd waren met een complete respons van respectievelijk 22,2% en 8,3%. Ook wat het primaire eindpunt van PFS betrof, waren de resultaten met de combinaties significant beter. Zo was CLB in fase 1a geassocieerd met een PFS van 10,9 maanden tegenover 23 maanden met GCLB (HR [95% BI]: 0,14 [0,09-0,21]; p < 0,0001). In fase 1b hadden de met CLB behandelde patiënten een PFS van 10,8 maanden versus patiënten in de RCLB arm een PFS van 15,7 maanden (HR [95% BI]: 0,32 [0,24-0,44]; p 0,0001).
De combinatie van chlorambucil met een anti-CD20-antilichaam was geassocieerd met een hogere incidentie van derde- tot vijfdegraads toxiciteit (41,4% CLB versus 66,7% in fase 1a voor GCLB en 41,4% CLB versus 45,8% in fase 1b met RCLB). Infusiegerelateerde toxiciteit kwam voor bij 21% van de patiënten in de GCLB arm en bij 4% van de patiënten behandeld met RCLB. Deze neveneffecten stelde men echter enkel vast na de eerste infusie. De behandelingen met anti-CD20-antilichamen waren geassocieerd met een hogere incidentie van graad 3-5 neutropenie (CLB versus GCLB: 14,7% versus 34,2 %; CLB versus RCLB: 14,7% versus 25,3%). Patiënten die enkel CLB kregen toegediend hadden weer meer last van infecties van graad 3-5 (CLB versus GCLB: 11% versus 6%; CLB versus RCLB: 11% versus 8%).
Samengevat zorgt het toevoegen van obinutuzumab of rituximab aan chlorambucil ervoor dat oudere CLL-patiënten met co-morbiditeiten significant langer progressievrij blijven. Bovendien waren beide combinatiebehandelingen geassocieerd met een aanvaardbare toxiciteit bij een hogere ‘overall response rate’. In een tweede fase van de studie zal de effectiviteit van GCLB vergeleken worden met die van RCLB. Deze data zijn echter nog niet beschikbaar.
Referentie
V. Goede, K. Fischer , K. Humphrey et al. Obinutuzumab (GA101) or rituximab (R) + chlorambucil (CLB) versus CLB alone in patients with CLL and pre-existing medical conditions (comorbidities): final stage 1 results of the CLL11 phase 3 trial. Presented at EHA 2013, Abstract 567.
