EV1-2: vitamine C-suppletie bij patiënten met CCUS of laagrisico myeloïde maligniteit
Voor patiënten met laagrisico myeloïde maligniteiten met de voorloperconditie van ‘clonal cytopenia of undetermined significance’ (CCUS) zijn nieuwe ziektemodulerende behandelingen nodig. Dit zijn patiënten die vaak al jaren ondersteunende hematologische zorg ontvangen voor hun soms ernstige cytopenieën en worden gemonitord op ziekteprogressie naar een ziektestadium met een hoger risico en acute myeloÏde leukemie. Verworven epigenetische veranderingen zijn een kenmerk van myeloïde maligniteit en CCUS. Dit komt voornamelijk door recidiverende somatische mutaties die leiden tot verlies aan functie, waarvan TET2 het vaakst is gemuteerd. Tien jaar geleden werd aangetoond dat vitamine C als co-factor van TET2 een belangrijke rol speelt in de epigenetische regulering. Vitamine C-deficientie komt bij patiënten met myeloïde maligniteiten vaak voor. Daarmee zou vitamine C dus mogelijk een interessante therapeutische benadering kunnen zijn bij patiënten met een vroeg stadium van myeloïde maligniteiten en voorlopercondities, door versterking van restactiviteit van TET2 of herstel van functioneel deficiënte TET2 als gevolg van een vitamine C-tekort. Doel van de EV1-2-studie was om te onderzoeken of orale vitamine C-suppletie de moleculaire en klinische ziektekenmerken en resultaten kan veranderen bij patiënten met laagrisico myeloïde maligniteiten, d.w.z. laagrisico myelodysplastisch syndroom (MDS met een IPSS-risicoscore van ≤3 of overlapping tussen MDS en myeloproliferatieve neoplasie (MDS/MPN)), en de voorloperconditie van CCUS. CCUS werd gedefinieerd als een langer dan 6 maanden aanhoudende cytopenie met een hemoglobinespiegel van <120 g/l, een aantal trombocyten van <150x109/l of een absoluut aantal neutrofielen van 1,8x109/l.
Studieopzet
In de gerandomiseerde fase II-studie EVI-2 werden patiënten van 18 jaar met myeloÏde maligniteiten en voorlopercondities gerandomiseerd tussen oraal vitamine C 1000 mg/dag of placebo gedurende 12 maanden. Patiënten kwamen in aanmerking voor deelname aan de studie indien zij een diagnose hadden van CCUS, MDS of laagrisico MDS/MPN (volgens de WHO-criteria van 2016). Voor MDS gold een IPSS-R risicoscore van ≤3 en <5% blasten in het beenmerg. Patiënten dienden somatische genmutaties te vertonen die vaak voorkomen bij myeloÏde maligniteiten. Patiënten met een actieve kankerbehandeling in de afgelopen 6 maanden werden uitgesloten van de studie. Patiënten mochten tijdens de studie geen aanvullende vitamine C-suppletie gebruiken. De primaire uitkomstmaat was de verandering in de variant allelfrequentie van somatische mutatie(s) in mononucleaire beenmergcellen (d.w.z. de kloongrootte) vanaf randomisatie tot het einde van de behandeling. Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de vitamine C-concentratie in perifeer bloedplasma, de algehele overleving (‘overall survival’, OS) en de veiligheid. Andere uitkomstmaten, verwacht in september 2024, zijn markers van epigenetische activiteit en ontsteking om mogelijke werkingsmechanismen te evalueren (5-hydroxymethylcytosine/5-methylcytosine, verandering in cytosine-fosfaat-guanine sitespecifieke methylatie en de cytokineconcentraties in het perifere bloedplasma). Alle deelnemende patiënten werden na de behandelingsperiode van 12 maanden gevolgd tot aan overlijden van de patiënt of beeindiging van deelname.
Resultaten
In totaal werden 109 patiënten gerandomiseerd, waarvan 55 patiënten vitamine C-suppletie en 54 patiënten placebo ontvingen. Twaalf patiënten die vitamine C ontvingen, stopten hiermee (op advies van de onderzoeker in verband met ziekteprogressie: n=8; overlijden: n=2; ongewenst voorval (‘adverse event’, AE): n=1; intrekken van toestemming: n=1). In de placebogroep stopten 9 patiënten met de placebobehandeling (op advies van de onderzoeker in verband met ziekteprogressie: n=5; AE’s: n=3; intrekken van toestemming: n=1). De patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren onderling vergelijkbaar tussen de beide groepen met uitzondering van de mediane leeftijd (72,3 jaar in de vitamine C-groep vs. 75,0 jaar in de placebogroep), het percentage mannen (65 vs. 78%) en het percentage met de diagnose CCUS (40 vs. 31%).
Uit de voorlopige analyses, waarin 66 van de 109 deelnemende patiënten geanalyseerd werden (vitamine C: n=34; placebo: n=32) zijn geen statistisch significante verschillen (zowel tussen als binnen de groepen) voortgekomen ten aanzien van de variant allelfrequentie. De vitamine C-concentratie in perifeer bloedplasma bij aanvang van de studie was ‘adequaat’ (≥50 µmol/l) bij 43%, ‘inadequaat’ (23-49 µmol/l) bij 34% en ‘deficiënt’ (≤23 µmol/l) bij 23% van de deelnemende patiënten. 53% van de patiënten met een adequate vitamine C-spiegel had voor hun inclusie vitamine C-supplementen gebruikt. In de vitamine C-groep steeg de mediane vitamine C-concentratie in 12 maanden statistisch significant van 45,85 µmol/l naar 81,90 µmol/l (p<1x10-7). Door vitamine C-suppletie werd een vitamine C-deficiëntie bij alle patiënten snel aangepast. Deze stijging van de vitamine-C-concentratie was niet te zien bij de placebogroep (43,75 µmol/l bij aanvang en 48,73 µmol/l na 12 maanden; p=0,92). Bij de opzet van deze studie in 2017 werd aangenomen dat variant allelfrequentie (ofwel kloongrootte) een goed surrogaat eindpunt zou zijn voor deze setting. Tegenweoordig weten we echter dat dit niet het geval is. Uit de voorlopige analyse van de resultaten bij 66/101 patiënten zijn geen verschillen gevonden in de gemiddelde variant allelfrequentie binnen of tussen beide groepen vanaf randomisatie tot het einde van de studiebehandeling na 12 maanden.
Bij een mediane follow-upduur van 33,5 maanden was de mediane OS in de vitamine C-groep niet bereikt versus 42,2 maanden in de placebogroep. Er werd een statistisch significant langere OS gevonden voor de vitamine C-groep (HR [95%-BI]: 0,35 [0,17-0,71]). Overlijden was ziektegerelateerd bij 5/11 (45%) van de gevallen in de vitamine C-groep en bij 14/24 (58%) van de gevallen in de placebogroep . Ook in de multivariate analyse, waarin gecorrigeerd werd de onbalans die was gevonden in de patiëntkenmerken bij aanvang van de studie (leeftijd, geslacht, hemoglobinespiegel en CCUS-diagnose), was de mediane OS statistisch significant langer in de vitamine C-groep dan met placebo. Daarmee werd vitamine C in verband gebracht met een onafhankelijke en statistisch significante afname van overlijden door alle oorzaken.
In totaal waren bij 24 (44%) van de patiënten uit de vitamine C-groep en 32 (59%) van de patiënten uit de placebogroep een AE gemeld. 39 ernstige AEs (‘serious adverse event’, SAE) waren gemeld bij 18 (33%) patiënten in de vitamine C-groep en 66 SAE’s bij 30 (56%) patiënten in de placebogroep. Anemie (graad ≥3) en longontsteking, niet-hematologische maligniteiten, artritis en bloedingen kwamen vaker voor in de placebogroep dan in de vitamine C-groep. In de vitamine C-groep kwamen gastrointestinale AE’s van alle graden vaker voor dan in de placebogroep.
Conclusie
De EVI-2 studie is de eerste studie waarmee de werkzaamheid en veiligheid van vitamine C-suppletie is aantoond bij patiënten met laagrisico myeloïde maligniteit en voorlopercondities. Er werd geen statistisch significante verandering van de allelfrequentie gevonden tussen de beide groepen. Wel werd een statistisch significant verhoogde vitamine C-concentratie gevonden in vergelijking met placebo met een acceptabel bijwerkingenprofiel. Fase III-onderzoek naar de werkzaamheid van vitamine C bij patiënten met laagrisico myloïde maligniteit en voorlopercondities is nodig om een uitspraak te kunnen doen over een mogelijk overlevingsvoordeel ten opzichte van placebo.
Referentie
Mikkelsen SU, et al. Vitamin C supplementation in patient with clonal cytopenia of undetermined significance or low-risk meyloid malignancies: results form EVI-2, a randomized, placebo-controlled phase 2 study. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract LB3444.