preheader NTVH

Follow-up van patiënten met FLT3-gemuteerd recidief of refractaire AML in de fase III-ADMIRAL-studie

In de fase III-studie ADMIRAL liet gilteritinib hogere responspercentages en een betere algehele overleving zien ten opzichte van chemotherapie bij R/R FLT3-gemuteerde AML-patiënten. In een post-hoc-analyse is gekeken naar langetermijnoverlevers uit deze studie, de uitkomsten van hematopoïetische stamceltransplantatie en het bijwerkingenprofiel van gilteritinib voorbij het eerste jaar van de behandeling. Hieruit bleek dat de patiënten ook jaren na randomisatie nog blijven profiteren van behandeling met gilteritinib. Daarnaast bleek dat gilteritinib na onderhoudstherapie gerelateerd kan zijn aan een laag recidiefpercentage.

Gilteritinib is een orale FLT3-remmer, die momenteel is geregistreerd voor de behandeling van patiënten met FLT3-gemuteerd recidief/refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML). Deze registratie is gebaseerd op de resultaten van de fase III-studie ADMIRAL, waarin de werkzaamheid en het bijwerkingenprofiel van gilteritinib werden vergeleken met ‘salvage’-chemotherapie.1 Gilteritinib liet in deze patiëntpopulatie hogere responspercentages en een betere algehele overleving (‘overall survival’, OS) zien ten opzichte van chemotherapie. OS was bij deze patiënten respectievelijk 9,3 maanden versus 5,6 maanden (HR [95%-BI]: 0,64 [0,49-0,83]; p<0,001). Patiënten uit de gilteritinib-arm van de ADMIRAL-studie, die een hematopoïetische stamceltransplantatie (HSCT) ondergingen en daarna in remissie bleven, mochten na HSCT gilteritinib-onderhoudstherapie continueren.

In een post-hoc-analyse is gekeken naar langetermijnoverlevers uit de ADMIRAL-studie, uitkomsten van HSCT en het bijwerkingenprofiel van gilteritinib voorbij het eerste jaar van de behandeling. Hiervoor is de data geanalyseerd tot aan 20 september 2020 (2 jaar na de primaire analyse). Patiënten die in leven waren zonder recidief, patiënten die HSCT hadden ondergaan, en bijzondere bijwerkingen werden geëvalueerd in jaar 1 (≤12 maanden) en jaar 2 (>12 maanden) van de behandeling met gilteritinib. Tijdens EHA presenteerde dr. Mark Levis de resultaten van deze analyse.2

‘Intention-to-treat’-populatie

Op het moment van data-‘cut-off’ was nog 17% van de patiënten (n=63/371) in de ‘intention-to-treat’ (ITT)-populatie in leven. Hiervan kregen er 49 gilteritinib en 14 chemotherapie waarbij 16 patiënten die toegewezen waren aan gilteritinib deze behandeling continueerden. De mediane OS bleef na 37,1 maanden follow-up hoger bij gilteritinib dan bij salvage-chemotherapie: 9,3 maanden versus 5,6 maanden (HR [95%-BI]: 0,665 [0,518-0,853]; p=0,0013). Na 1 jaar waren de OS-percentages bij gilteritinib en chemotherapie respectievelijk 36,6% en 19,2%; na 2 jaar waren deze percentages respectievelijk 20,6% en 14,2%. Verder waren in de gilteritinib-arm 26 van de 49 patiënten in leven zonder een recidief. Van deze 26 patiënten ondergingen 18 patiënten een HSCT, waarvan er 16 post-HSCT onderhoudstherapie met gilteritinib kregen.

Getransplanteerde patiënten

Van de 371 patiënten in de ITT-populatie ondergingen er 83 (22%) een HSCT gedurende de studie (gilteritinib: n=64; chemotherapie: n=19). De mediane post-HSCT-OS was vergelijkbaar in beide armen: 16,1 maanden met gilteritinib versus 15,3 maanden met salvage-chemotherapie (HR [95%-BI]: 1,076 [0,536-2,160]). Een composiet van de complete respons (CRc) werd berekend als het totaal aantal patiënten dat CR bereikte, met of zonder volledige hematologisch herstel of bloedplaatjesherstel. De pre-HSCT-CRc’s waren ook vergelijkbaar tussen de groepen met 62,5% bij gilteritinib (n=40/64) en 57,9% bij chemotherapie (n=11/19). Cumulatieve 24-maanden-recidiefpercentages bij gilteritinib-behandelde patiënten die voor de HSCT CR of CRc bereikten waren respectievelijk 20% en 45%.

Post-HSCT-onderhoudstherapie met gilteritinib

Van de 64 getransplanteerde patiënten die werden behandeld met gilteritinib kregen er 40 (63%) post-HSCT gilteritinib-onderhoudstherapie na het bereiken van pre-HSCT-CRc. Zeven van deze patiënten kregen in de onderhoudsperiode een dosisreductie vanwege bijwerkingen. De cumulatieve 24-maanden-recidiefpercentages bij de met gilteritinib-onderhoudstherapie behandelde patiënten, die voorafgaande aan HSCT een CR (met of zonder gedeeltelijk hematologisch herstel) of CRc bereikten, waren respectievelijk 0% en 18,6%.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen van bijzondere interesse tijdens het eerste en tweede jaar van de behandeling met gilteritinib waren verhoogde waarden van alanine- of aspartaat- aminotransferase. De incidentie van deze bijwerkingen nam af in het tweede jaar. Cardiale bijwerkingen van bijzondere interesse in het eerste jaar waren een hartstilstand (n=1), pericardiale effusie (n=2) en congestief hartfalen (n=1). Twee fatale gastro-intestinale bijwerkingen van bijzondere interesse vonden plaats tijdens het eerste jaar en een geval van fatale duodenumperforatie tijdens het tweede jaar. Verder werden enkele gevallen van differentiatiesyndroom (n=1) en posterieur reversibel encefalopathiesyndroom (n=1) gezien tijdens jaar 1, en een geval van cutaan plaveiselcelcarcinoom in jaar 2.  

Conclusie

R/R FLT3-gemuteerde AML-patiënten blijven profiteren van langetermijnbehandeling met gilteritinib, ook jaren na randomisatie. Van deze gilteritinib-behandelde patiënten die nog in leven waren zonder een recidief gedurende 2 jaar of langer, ontving een groot deel HSCT gevolgd door onderhoudstherapie met gilteritinib. Van alle getransplanteerde patiënten in de ADMIRAL-studie waren de remissiepercentages voorafgaande aan HSCT en overlevingspercentages na HSCT vergelijkbaar tussen de studiegroepen. Post-HSCT-onderhoudstherapie met gilteritinib zou gerelateerd kunnen zijn aan het lage recidiefpercentage na HSCT in de gilteritinib-arm. Het bijwerkingenprofiel van gilteritinib was na 2 jaar stabiel, zonder nieuwe of significante toxiciteitssignalen.

Referenties

  1. Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al. Gilteritinib or Chemotherapy for Relapsed or Refractory FLT3-Mutated AML. N Engl J Med. 2019;381(18):1728-1740.
  2. Levis M, et al. Outcomes in Gilteritinib-Treated, FLT3-Mutated Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia Patients Who Underwent Transplantation. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; poster EP438.

Spreker Mark Levis

Mark Levis

Mark Levis, MD, PhD, Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center, Johns Hopkins University, Baltimore, Verenigde Staten

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven