Polatuzumab vedotine plus R-CHP als eerstelijnsbehandeling voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom
De fase III-studie POLARIX heeft aangetoond dat de toevoeging van polatuzumab vedotine aan rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (pola-R-CHP) leidt tot een verlaging van het relatieve risico van ziekteprogressie, recidief of overlijden met 27% in vergelijking met de standaardbehandeling (R-CHOP) terwijl een vergelijkbaar bijwerkingenprofiel werd gezien bij de eerstelijnsbehandeling van patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom.
Al meer dan 20 jaar is rituximab in combinatie met cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine en prednison (R-CHOP) de standaard eerstelijnsbehandeling voor patiënten met diffuus grootcellig B-cellymfoom (‘diffuse large B-cell lymphoma’, DLBCL). Slechts 60-70% van de patiënten geneest echter met R-CHOP. In de loop der jaren zijn talloze pogingen mislukt om de met R-CHOP verkregen resultaten te verbeteren. Als gevolg daarvan blijft er een onvervulde behoefte bestaan voor patiënten met voorheen onbehandelde DLBCL.
Polatuzumab vedotin is een CD79b-gericht antilichaam-geneesmiddelconjugaat dat reeds is goedgekeurd voor de behandeling van DLBCL in de recidief-setting. Polatuzumab vedotin heeft in een fase Ib/II-studie in combinatie met rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine en prednison (pola-R-CHP) in de eerste lijn veelbelovende resultaten laten zien op het gebied van werkzaamheid en veiligheid. Op basis van deze bevindingen is nu in de fase III-studie POLARIX (NCT03274492) pola-R-CHP vergeleken met R-CHOP bij patiënten met voorheen onbehandelde DLBCL.
Studieopzet
POLARIX is een dubbelblind, placebogecontroleerd, internationaal onderzoek bij patiënten met niet eerder behandeld DLBCL, een ECOG performancestatus van 0-2 en een International Prognostic Index (IPI) van 2-5. De geïncludeerde patiënten werden gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan zes cycli pola-R-CHP (met een vincristine placebo), of R-CHOP (met een polatuzumab vedotin placebo). Alle patiënten kregen ook twee extra cycli rituximab. De patiënten kregen polatuzumab vedotin (1,8 mg/kg) of vincristine (1,4 mg/m²) toegediend op dag 1, plus intraveneus rituximab (375 mg/m2), cyclofosfamide (750 mg/m²), doxorubicine (50 mg/m²) en placebo op dag 1, en oraal prednison 100 mg eenmaal daags op dag 1-5. Het primaire eindpunt was de door de onderzoeker beoordeelde progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS).
Resultaten
In totaal werden 879 patiënten gerandomiseerd: 440 naar pola-R-CHP en 439 naar R-CHOP. De mediane leeftijd was 65 jaar (range 19-80) en de meerderheid van de patiënten had een IPI 3-5 ziekte (62,0%).
Na een mediane follow-up van 28,2 maanden voldeed POLARIX aan het primaire eindpunt van een verbeterde PFS met pola-R-CHP versus R-CHOP (HR[95%-BI]: 0,73[0,57-0,95]; p<0,02). Na 24 maanden waren de PFS-percentages 76,7% voor pola-R-CHP en 70,2% met R-CHOP. Eventvrije overlevingsresultaten waren consistent met die waargenomen voor PFS, met een hazardratio van 0,75 (95%-BI: 0,58-0,96; p=0,02). De totale responspercentages verschilden niet significant tussen pola-R-CHP en R-CHOP. De ziektevrije overleving gaf echter aan dat patiënten die een complete respons bereikten met pola-R-CHP meer kans hadden om in remissie te blijven vergeleken met patiënten die een complete respons bereikten met R-CHOP (HR[95%-BI]: 0,70[0,50-0,98]). Er was geen verschil in algehele overleving tussen de twee behandelingsgroepen (p=0,75).
Na twee jaar was 88,6% van de patiënten in beide groepen in leven. Op het laatste moment van dataverzameling had 22,5% en 30,3% van de patiënten in respectievelijk de pola-R-CHP- en R-CHOP-arm ten minste één volgende anti-lymfoomtherapie ondergaan. In de pola-R-CHP-arm kregen minder patiënten daaropvolgende anti-lymfoombehandelingen in vergelijking met de R-CHOP-arm (radiotherapie: 9,3% versus 13,0%; stamceltransplantatie: 3,9% versus 7,1%; chimere antigeenreceptor T-celtherapie: 2,0% versus 3,6%).
Het bijwerkingenprofiel was vergelijkbaar voor pola-R-CHP ten opzichte van R-CHOP, met vergelijkbare percentages van graad 3-4 bijwerkingen (57,7% versus 57,5%), ernstige bijwerkingen (34,0% versus 30,6%), graad 5 bijwerkingen (3,0% versus 2,3%), en bijwerkingen die leidden tot dosisreductie (9,2% versus 13,0%). Ook de frequentie en ernst van perifere neuropathie was vergelijkbaar voor pola-R-CHP en R-CHOP (elke graad: 52,9% vs. 53,9%; graad 3-4: 1,6% vs. 1,1%).
Conclusie
Pola-R-CHP verlengt de PFS aanzienlijk in vergelijking met R-CHOP bij patiënten met intermediair en hoog risico voorheen onbehandeld DLBCL. Bovendien waren de veiligheidsprofielen van pola-R-CHP en R-CHOP vergelijkbaar. De algehele overleving was in deze analyse niet verschillend, maar de last van aanvullende behandeling was hoger voor patiënten in de R-CHOP-arm. Deze resultaten ondersteunen het gebruik van pola-R-CHP als initiële behandeling van patiënten met DLBCL.
Referentie
Tilly H, et al. The POLARIX Study: Polatuzumab Vedotin with Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone (pola-R-CHP) Versus Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine and Prednisone (R-CHOP) Therapy in Patients with Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Presented at ASH 2021; Abstract LBA1.
