IMROZ: toevoeging van isatuximab aan standaardbehandeling van transplantatie-ongeschikte patiënten met nieuw gediagnostiseerd multipel myeloom
De combinatiebehandeling van bortezomib, lenalidomide en dexamethason (VRd) is één van de hoekstenen in de behandeling van patiënten met multipel myeloom (MM). In de fase III-studie IMROZ werden de werkzaamheid en veiligheid van de toevoeging van isatuximab aan VRd onderzocht bij patiënten met nieuw gediagnostiseerd MM die niet in aanmerking kwamen voor autologe stamceltransplantatie.
Een effectieve eerstelijnsbehandeling is belangrijk voor patiënten met nieuw gediagnosticeerd MM, aangezien zij mogelijk geen kans krijgen op een volgende behandeling. Isatuximab is een monoklonaal antilichaam, dat in de EU in combinatie met pomalidomide en dexamethason is geregistreerd voor de behandeling van volwassen patiënten met gerecidiveerd en refractair MM die minstens twee eerdere therapieën hebben gekregen, waaronder lenalidomide en een proteasoomremmer, en bij wie ziekteprogressie is aangetoond tijdens de laatste behandeling. Daarnaast is isatuximab geregistreerd in combinatie met carfilzomib en dexamethason, voor de behandeling van volwassen patiënten met MM die minstens één eerdere behandeling gekregen hebben. Isatuximab bindt aan het CD38-eiwit, een glycoproteïne dat in hoge mate tot expressie komt aan het oppervlak van MM-cellen. Deze binding activeert verschillende signaleringsroutes die celdood induceren. De resultaten van een fase Ib-studie met isatuxumab in combinatie met VRd (isa-VRd) vertoonden een goed verdragen veiligheidsprofiel, voorlopige klinische activiteit en diepe responsen bij patiënten die niet in aanmerking komen voor een autologe stamceltransplantatie of hiervan afzien.
Studieopzet
In de gerandomiseerde, ‘open-label’-fase III-studie IMROZ werden patiënten met nieuw gediagnostiseerd MM geïncludeerd, die vanwege hun hoge leeftijd of comorbiditeit niet in aanmerking kwamen voor een stamceltransplantatie. Patiënten van 80 jaar of ouder werden van de studie uitgesloten. Studiedeelnemers werden voorafgaand aan randomisatie gestratificeerd naar leeftijd, R-ISS-stadium en hun Chinese afkomst en 3:2 gerandomiseerd tussen isa-VRd of alleen VRd. Gedurende 4 inductiecycli van 6 weken ontvingen patiënten in de isa-VRd-groep isatuximab (10 mg/kg, i.v.) en kregen patiënten in beide groepen bortezomib (1,3 mg/m2, s.c.), lenalidomide (25 mg, p.o.), en dexamethason (20 mg, i.v./p.o.). Daarna gingen patiënten in de isa-VRd-groep door met onderhoudsbehandeling (in cycli van 4 weken) van isatuximab en lenalidomide-dexamethason (isa-Rd). In de VRd-groep bestond de onderhoudsbehandeling uit lenalidomide-dexamethason (Rd; in cycli van 4 weken). Patiënten die ziekteprogressie vertoonden tijdens de onderhoudsbehandeling met Rd konden overstappen op de onderhoudsbehandeling met isa-Rd. De behandeling werd voortgezet tot aan ziekteprogressie, onaanvaardbare bijwerkingen of terugtrekking van de patiënt. De primaire uitkomstmaat was de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS). Belangrijke secundaire uitkomstmaten waren de behandelrespons, de algehele overleving (‘overall survival’, OS) en de veiligheid van de behandeling.
Resultaten
In totaal werden 446 patiënten gerandomiseerd, van wie 265 in de isa-VRd-groep en 181 in de VRd-groep. Bij aanvang van de studie kwamen de patiëntkenmerken in beide groepen overeen. Bij afsluiting van de data werden respectievelijk 125 (47,2%) en 44 (24,3%) patiënten in de isa-VRd- en VRd-groepen nog steeds behandeld. De mediane behandelduur in de isa-VRd-groep was 53,2 maanden versus 31,3 maanden in de VRd-groep. De toevoeging van isatuximab was niet van invloed op de relatieve dosisintensiteit van het VRd-regime. Na een mediane follow-upduur van 59,7 maanden werd de mediane PFS in de isa-VRd-groep niet bereikt versus 54,3 maanden in de VRd-groep (HR [98,5%-BI]: 0,596 [0,406–0,876]). Isa-VRd gevolgd door isa-Rd leidde tot een significante vermindering van het risico op progressie of overlijden met 40,4%. Op basis van de huidige trend verwachten de onderzoekers dat de mediane PFS in de isa-VRd-groep zal uitkomen op ongeveer 90 maanden. Isa-VRd gevolgd door isa-Rd leidde tot diepe responspercentages en een significante verbetering van het percentage minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD)-negatieve complete respons (CR), hogere percentages van MRD-negativiteit en aanhoudende MRD-negativiteit gedurende ≥12 maanden. Het PFS-voordeel was zichtbaar in de verschillende subgroepen en bleef behouden tot de volgende lijn van behandeling (PFS2; HR [95%-BI]: 0,697 [0,51-0,952]). Hoewel de OS-gegevens nog onvolledig waren, leek bij een mediane follow-upduur van 5 jaar sprake van een trend ten gunste van de isa-VRd-groep met een 22,4% lager overlijdensrisico ten opzichte van de VRd-groep. Isa-VRd werd in de studie over het algemeen goed verdragen. Ernstige ongewenste voorvallen in verband met de behandeling (‘treatment emergent adverse events’, TEAE’s) kwamen voor bij 186 (70,7%) van de patiënten in de isa-VRd-groep en 122 (67,4%) van de patiënten in de VRd-groep. Voor respectievelijk 60 (22,8%) en 47 (26%) patiënten uit beide groepen waren TEAE’s reden om de behandeling te staken. Belangrijke AE’s van graad 3 of hoger waren neutropenie (54,4% bij isa-VRd versus 37,0% bij VRd) en infecties (44,9 vs. 38,1%).
Conclusie
In de gerandomiseerde, ‘open-label’-fase III-studie (IMROZ) werden de werkzaamheid en veiligheid van isatuximab onderzocht in aanvulling op VRd bij patiënten met nieuw gediagnostiseerd MM die niet in aanmerking kwamen voor stamceltransplantatie. De resultaten van de interim-analyse laten zien dat toevoeging van isatuximab leidt tot een 40% lager risico op progressie of overlijden ten opzichte van de standaardbehandeling. Met isatuximab-VRd werden diepe en langdurige responsen bereikt en werden er geen onverwachte veiligheidssignalen waargenomen. Prof. Facon is van oordeel dat deze studieresultaten de toepassing van isatuximab-VRd bij deze patiëntengroep ondersteunen als een mogelijke nieuwe standaardbehandeling.
Referentie
Facon T, et al. Phase 3 study results of isatuximab, bortezomib, lenalidomide, and dexamethasone (isa-VRd) versus VRd for transplant-ineligible patients with newly diagnosed multiple myeloma (IMROZ). Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S100.