preheader NTVH

header website

Significant betere klinische uitkomsten met ibrutinib-obinutuzumab vergeleken met chloorambucil-obinutuzumab in de eerstelijnsbehandeling van chronische lymfatische leukemie (CLL)

Resultaten van de fase III ILLUMINATE studie laten zien dat de combinatie van ibrutinib (ibr) en obinutuzumab (G) geassocieerd is met significant betere uitkomsten dan chloorambucil (clb)-G bij patiënten met nog niet eerder behandelde chronisch lymfatische leukemie (CLL).

De aanbevolen eerstelijnsbehandelingen voor oudere CLL-patiënten of voor patiënten met co-morbiditeiten zijn enkel ibr (gebaseerd op de RESONATE-2 studie) en clb-G (gebaseerd op de CLL11 studie). ILLUMINATE was de eerste studie die prospectief een chemotherapievrij regime (ibr-G) met clb-G in de eerstelijnsbehandeling bij CLL-patiënten (inclusief patiënten met hoogrisico cytogenetische kenmerken) evalueerde. In totaal waren er 229 patiënten geïncludeerd met voorheen onbehandelde CLL of kleincellig lymfocytair lymfoom, die volgens de criteria van de Internationale Werkgroep CLL behandeld dienden te worden. De patiënten waren 65 jaar of ouder, of jonger dan 65 jaar, maar met bijkomende aandoeningen (Cumulative Illness Rating Scale score >6, creatinineklaring <70 m/min en/of een del(17p)- of TP53-mutatie). De patiënten in de studie ontvingen gerandomiseerd (1:1) ibr (420 mg, 1 keer per dag, continu) gecombineerd met G (1.000 mg op dag 1/2, 8 en 15 van cyclus 1 en op dag 1 van elke volgende cyclus van 28 dagen, gedurende in totaal 6 cycli) of clb (0,5 mg/kg op dag 1 en 15 van elke cyclus van 28 dagen gedurende 6 cycli) gecombineerd met G (volgens bovenstaand doseringsschema). De primaire uitkomstmaat was progressievrije overleving (‘progression-free survival’: PFS), bepaald door een onafhankelijk reviewcomité (‘independent review committee’: IRC), met als secundaire eindpunten PFS in de hoogrisico populatie (del(17p)-/TP53-mutatie, del(11q) en/of ongemuteerde immuunglobulinegen herschikking (‘immuneglobulin heavy-chain variable’: IGHV), percentage ondetecteerbare MRD, overall respons ratio (ORR), algehele overleving (‘overall survival’: OS) en veiligheid. Patiënten met een door de IRC bevestigde progressie bij clb-G konden overstappen op de volgende therapie met enkel ibr.

De mediane leeftijd van de patiënten in de studie was 71 jaar; iets meer dan de helft van de patiënten had ziekte in een gevorderd stadium (Rai III of IV) en ongeveer een derde had ‘bulky disease’ (≥5 cm). In totaal had 65% van de patiënten hoogrisico cytogenetische kenmerken. Bij een mediane follow-up tijd van 31,3 maanden verlengde ibr-G significant de door het IRC bepaalde PFS vergeleken met clb-G (mediaan niet bereikt [‘not reached’: NR] versus 19,0 maanden; HR[95%BI]: 0,231[0,145-0,367]; p< 0,0001), wat overeenkomt met een reductie van 77% van het risico op progressie of overlijden. PFS-percentages met 30 maanden waren 79% en 31% bij respectievelijk ibr-G en clb-G. Soortgelijke bevindingen waren aangetoond wanneer PFS was bepaald door de onderzoekers (mediaan NR versus 21,9 maanden; HR[95%BI]: 0,260[0,163-0,415]; p< 0,0001). Het PFS-voordeel met ibr-G was consistent aanwezig bij alle onderzochte subgroepen, onafhankelijk van leeftijd, Rai stadium, ECOG performance status en aanwezigheid van ‘bulky disease’. In de subgroep van patiënten met hoogrisico cytogenetica was ibr-G ook geassocieerd met een PFS-voordeel (mediaan NR versus 14,7 maanden; HR[95%BI]: 0,154[0,087-0,270; P<0.0001) met een 85% kleinere kans op ziekteprogressie of overlijden vergeleken met hoogrisico patiënten die waren behandeld met clb-G. The IRC-bepaalde ORR was 88% met ibr-G vergeleken met 73% met clb-G. Bovendien was het percentage patiënten met een complete respons (CR) significant groter bij ibr-G dan bij clb-G (19% versus 8%, p<0,01). In de hoogrisico populatie was de IRC-bepaalde ORR 90% bij ibr-G vergeleken met 68% bij clb-G. MRD was ondetecteerbaar in bloed en/of beenmerg bij 35% van de patiënten behandeld met ibr-G en bij 25% van de patiënten behandeld met clb-G. De 30 maanden OS-percentages waren 86% en 85% in respectievelijk de ibr-G- en clb-G-groep, waarbij 40% van de patiënten die waren gerandomiseerd voor clb-G enkel ibr ontvingen als tweedelijnsbehandeling. Ibr-G verlengde ook significant de tijd tot de volgende behandeling vergeleken met clb-G (medianen NR, HR[95%BI]: 0,063[0,023-0,175]; p< 0,0001).

De mediane behandelduur was 29,3 maanden met ibr-G, significant langer dan de behandelduur van 5,1 maanden bij clb-G. De meest voorkomende (≥3%) ernstige bijwerkingen waren pneumonie (5%), atriumfibrilleren (4%), febriele neutropenie (4%) en pyrexie (4%) bij ibr-G en infusie-gerelateerde reacties (‘infusion-related reactions’: IRRs; 7%), febriele neutropenie (6%), pneumonie (6%), tumor lysis syndroom (4%) en pyrexie (3%) bij clb-G. IRRs kwamen overigens minder vaak voor bij ibr-G dan bij clb-G voor elke graad (25% versus 58%) en voor derdegraads of meer of ernstige IRRs (3% versus 9%). Bijwerkingen leidden bij respectievelijk 18 (16%) en 11 (9%) patiënten tot het afbreken van de behandeling met ibr of clb. Bij respectievelijk 10 patiënten (9%) in de ibr-G-groep en 15 patiënten (13%) in de clb-G-groep leidden bijwerkingen tot het afbreken van de behandeling met G.

Samengevat resulteerde eerstelijns ibr-G in een significant betere PFS vergeleken met clb-G bij CLL-patiënten, onafhankelijk van hoogrisico genomische kenmerken. Bovendien was het responspercentages (CR) bij ibr-G significant hoger en bleek deze combinatie goed verdragen te worden. Behandeling met ibr-G kan dus een effectieve chemotherapievrije eerstelijns behandeloptie zijn voor nog niet eerder behandelde CLL-patiënten, inclusief patiënten met hoogrisico cytogenetische kenmerken.

 

Referentie

Moreno C, et al. 691 Ibrutinib + Obinutuzumab Versus Chlorambucil + Obinutuzumab As First-Line Treatment in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia or Small Lymphocytic Lymphoma (CLL/SLL): Results from Phase 3 iLLUMINATE. Gepresenteerd tijdens ASH 2018; Abstract 691.

Spreker Carol Moreno

Moreno

Carol Moreno, MD, PhD, Hospital de la Santa Creu Sant Pau, Autonomous University of Barcelona, Barcelona, Spain

 

Zie: Keyslides

 

ebanner ASH Darzalex NL 262x335px zinc

Naar boven