preheader NTVH

Sarclisa

Ruxolitinib superieur aan huidige best beschikbare behandeling voor patiënten met steroïde-refractaire chronische graft-versus-host-ziekte

De REACH3-studie is de eerste geslaagde gerandomiseerde fase III-studie bij adolescente en volwassen patiënten met chronische graft-versus-host-ziekte met onvoldoende respons op steroïden. Deze studie liet zien dat bij deze patiënten ruxolitinib effectiever was dan de huidige best beschikbare behandeling, met een significant hoger responspercentage en significante verbetering in recidiefvrije overleving, symptomen en respons.

Achtergrond

Chronische graft-versus-host-ziekte (‘chronic graft-versus-host disease’, cGVHD) komt voor bij 30 tot 70% van de patiënten die een allogene stamceltransplantatie ondergaan. Het is een van de belangrijkste niet-relapsgerelateerede oorzaken van morbiditeit en mortaliteit. De standaard eerstelijnsbehandeling bij cGVHD bestaat uit systemische steroïden, maar na verloop van tijd ontstaat bij ongeveer de helft van de patiënten therapieresistentie of steroïdafhankelijkheid (‘steroid refractory/dependent’, SR/D). Tot op heden is er geen standaard tweedelijnsbehandeling vastgesteld voor cGVHD-patiënten waarbij systemische steroïden niet voldoen, en waren er nog geen succesvolle grote gerandomiseerde studies in deze setting. In de fase III-studie REACH3 werd ruxolitinib vergeleken met de best beschikbare behandeling (‘best available therapy’, BAT) bij patiënten met SR/D cGVHD. Voor BAT kon de onderzoeker in deze studie kiezen uit extracorporele fotoferese, lage dosis methotrexaat, mycofenolaat mofetil, everolimus, sirolimus, infliximab, tituximab, pentostatine, imatinib of ibrutinib. Om in aanmerking te komen voor deelname aan de studie moesten patiënten minimaal 12 jaar oud zijn, een allogene hematopoïetische stamceltransplantatie hebben ondergaan en matige of ernstige SR/D cGVHD hebben ontwikkeld. In totaal werden 329 patiënten gerandomiseerd (1:1) toegewezen aan ruxolitinib (tweemaal daags 10 mg) of BAT. Patiënten gingen gedurende de studie door met corticosteroïden met of zonder calcineurine-remmers. Vanaf cyclus 7 konden patiënten in de BAT-arm met ziekteprogressie, een gemengde of onveranderde respons, ontwikkelde toxiciteit op BAT, of opvlamming van de cGVHD, overstappen naar ruxolitinib.

Resultaten

Uit de primaire analyse kwam naar voren dat de ruxolitinib-behandelde patiënten tweemaal zo vaak doorgingen met de behandeling in vergelijking met BAT (50,3% versus 25,6%). De meest voorkomende redenen voor het staken van de ruxolitinib-behandeling waren bijwerkingen (17,0%) en ineffectiviteit (14,5%). Bij BAT was het gebrek aan effectiviteit de belangrijkste reden voor het staken van de behandeling (42,7%). Van de patiënten in de BAT-arm stapte 37,2% over naar ruxolitinib. Het objectieve responspercentage na 24 weken was significant hoger in de ruxolitinib-arm dan bij BAT met respectievelijk 49,7% en 25,6% (OR [95%-BI]: 2,99 [1,86-4,80]; p<0,0001). Een complete respons werd gerapporteerd bij 6,7 procent van de patiënten met ruxolitinib en 3,0 procent met BAT. Ook de secundaire eindpunten waren in het voordeel van ruxolitinib. Recidiefvrije overleving, gedefinieerd als de tijd tot de eerste terugkeer van de onderliggende ziekte, de start van een nieuwe systemische behandeling voor cGVHD, of overlijden, was significant langer met ruxolitinib vergeleken met BAT (mediaan niet bereikt versus 5,7 maanden; HR [95%-BI]: 0,37 [0,268-0,510]; p<0,0001). Ook het responspercentage bij de ‘modified Lee Symptom Score’ (mLSS) was hoger met ruxolitinib (24%) in vergelijking met BAT (11%; OR [95%-BI]: 2,62 [1,42-4,82]; p=0,0011). Dit geeft aan dat er bij patiënten die werden behandeld met ruxolitinib significant meer verbeteringen waren in hun ziektesymptomen. Ten slotte was ruxolitinib ook superieur aan BAT voor wat betreft de beste totale respons (76,4% versus 60,4%; OR [95%-BI]: 2,17 [1,34-3,52]) en de mediane responsduur (niet bereikt versus 6,24 maanden).

Het voorkomen van bijwerkingen in het algemeen, graad ≥3-bijwerkingen, ernstige bijwerkingen en overlijden was vergelijkbaar in de twee onderzoeksarmen. Daarentegen, de incidentie van bijwerkingen die leidden tot dosisaanpassingen (37,6% versus 16,5%) of het staken van de behandeling (16,4% versus 7,0%) was hoger in de ruxolitinib-groep. De meest voorkomende bijwerkingen (≥15%) bij ruxolitinib versus BAT waren anemie (29% versus 13%), trombocytopenie (21% versus 15%), hypertensie (16% versus 13%), pyrexie (16% versus 9%) en ALAT-toename (15% versus 4%). Infecties van welk type dan ook kwamen voor bij 64 procent van de ruxolitinib-behandelde patiënten en 56 procent van de BAT-behandelden, en betroffen schimmelinfecties (12% versus 6%), virale infecties (34% versus 29%) en bacteriële infecties (28% versus 26%). Cytomegalovirusinfectie of reactivatie kwam voor bij 5,5% van de patiënten behandeld met ruxolitinib en bij 8,2% van de patiënten behandeld met BAT.

Conclusies

Vergeleken met BAT leidde ruxolitinib tot een significant hoger responspercentage, met langere recidiefvrije overleving en meer verbetering van symptomen. Bovendien werd met ruxolitinib een hoger percentage beste totale respons en een langere responsduur gevonden. Het bijwerkingenprofiel van ruxolitinib in deze studie kwam overeen met wat eerder was gezien en was in lijn met wat kan worden verwacht bij patiënten met cGVHD. Daarmee is ruxolitinib het eerste middel dat in een fase III-studie met cGVHD-patiënten zonder adequate respons op steroïden, superieure effectiviteit vertoonde ten opzichte van BAT.  

Referentie

Zeiser R, Polverelli N, Ram R, et al. Ruxolitinib (RUX) Vs Best available therapy (BAT) in patients with steroid-refractory/steroid-dependent chronic graft-vs-host disease (cGVHD): primary findings from the phase 3, randomized REACH3 study. Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 77.

Spreker Robert Zeiser

Robert Zeiser

Dr. Robert Zeiser, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Freiburg Im Breisgau, Duitsland

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven