Zanubrutinib superieur aan bendamustine en rituximab in subgroepen op basis van genetische kenmerken

In de SEQUOIA-studie werden de veiligheid en werkzaamheid van zanubrutinib vergeleken met die van bendamustine en rituximab bij onbehandelde patiënten met chronische lymfatische leukemie of kleincellig lymfocytair lymfoom. Tijdens ASH 2023 besprak Linlin Xu (BeiGene USA, Inc., San Mateo, VS) de resultaten van een biomarkeranalyse van gegevens uit deze gerandomiseerde fase III-studie.

Eerder toonde de fase III-studie SEQUOIA dat behandeling met zanubrutinib in vergelijking met bendamustine en rituximab leidt tot een statistisch significant langere progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) bij patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) of kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL) zonder een 17p-deletie.¹ In een biomarkeranalyse werd de PFS vergeleken tussen de behandelgroepen voor verschillende subgroepen op basis van genetische kenmerken.²

Studieopzet

SEQUOIA is een multicentrische, gerandomiseerde ‘open-label’-fase III-studie die is uitgevoerd in 153 ziekenhuizen in 14 landen en regio’s. Onbehandelde volwassen patiënten met CLL of SLL zonder een 17p-deletie werden 1:1 gerandomiseerd tussen monotherapie met zanubrutinib (n=241) of chemo-immuuntherapie met bendamustine en rituximab (n=238). Bij aanvang van de studie werden bloedmonsters afgenomen bij patiënten met CLL, en beenmergmonsters bij patiënten met SLL. Deze monsters werden gescreend op chromosoomafwijkingen, een complex karyotype (gedefinieerd als ≥3 chromosomale afwijkingen), mutaties in genen die coderen voor de variabele delen van zware ketens van immuunglobulinen (‘immunoglobulin heavy chain variable’, IgHV) en mutaties in 106 genen. Alle pathogene mutaties met een allelfrequentie ≥1% werden geanalyseerd. De onderzoekers analyseerden de relatie tussen de biomarkers en de PFS.

Resultaten

De prevalentie van de biomarkers was vergelijkbaar tussen de behandelgroepen (zie Tabel 1). Bij patiënten met cytogenetische afwijkingen gaf behandeling met zanubrutinib een statistisch significant langere PFS dan behandeling met bendamustine en rituximab indien er sprake was van 11q-deletie, 13q-deletie, trisomie 12 of een complex karyotype (zie Tabel 1). Bovendien leidde behandeling met zanubrutinib tot een vergelijkbaar voordeel in PFS bij patiënten met 11q-deletie (een negatieve prognostische factor) of trisomie 12 (een intermediaire prognostische factor), vergeleken met patiënten zonder deze chromosomale afwijkingen (zie Tabel 1). Een complex karyotype was niet gerelateerd aan een kortere PFS bij patiënten in de zanubrutinibgroep.

In de zanubrutinibgroep hadden zowel patiënten met als patiënten zonder IgHV-mutatie een langere PFS dan patiënten in de bendamustine-rituximabgroep. De PFS werd niet beïnvloed door de IgHV-mutatiestatus van patiënten in de zanubrutinibgroep. In beide behandelgroepen was IgHV1-69 de meest voorkomende kloon die tot expressie werd gebracht bij patiënten met een IgHV-mutatie (24,6 versus 30,7%).

De meest voorkomende gemuteerde genen waren ATM (11 versus 16%), SF3B1 (17 versus 21%), NOTCH1 (20 versus 20%) en BRAF (11 versus 7%). Patiënten met een van deze mutaties, die gerelateerd zijn aan een slechte prognose van CLL, hadden een langere PFS als zij behandeld waren met zanubrutinib, vergeleken met bendamustine en rituximab (zie Tabel 1). In de zanubrutinibgroep hadden patiënten met of zonder mutatie in ATM, NOTCH1 of SF3B1 een vergelijkbare PFS.

Conclusie

Uit deze biomarkeranalyse van gegevens uit de SEQUOIA-studie blijkt dat behandeling met zanubrutinib in vergelijking met bendamustine en rituximab leidt tot een langere PFS in alle subgroepen van patiënten met CLL of SLL op basis van genetische kenmerken. Dit betrof onder andere biomarkers voor een slechte prognose van CLL, zoals 11q-deletie en een complex karyotype. In de zanubrutinibgroep hadden patiënten met biomarkers voor een slechte prognose een vergelijkbaar voordeel in PFS als patiënten zonder deze biomarkers. De IgHV-mutatiestatus had geen invloed op de PFS. In de zanubrutinibgroep was een complex karyotype niet gerelateerd aan een kortere PFS.

Referenties

1. Tam CS, Brown JR, Kahl BS, et al. Zanubrutinib versus bendamustine and rituximab in untreated chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (SEQUOIA): a randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2022;23:1031-43.
2. Xu L, et al. Broad superiority of zanubrutinib (zanu) over bendamustine + rituximab (BR) across multiple high-risk factors: biomarker subgroup analysis in the phase 3 SEQUOIA study in patients with treatment-naive (TN) chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL) without del(17p). Gepresenteerd tijdens ASH 2023; poster 1902.

Tabel 1. Prevalentie van biomarkers in de zanubrutinibgroep en bendamustine-rituximabgroep van de SEQUOIA-studie en de bijbehorende progressievrije overleving.²

CKT = complex karyotype; IgHV = variabele delen van zware ketens van immuunglobulinen (‘immunoglobulin heavy chain variable’); m = gemuteerd; u = niet-gemuteerd; PFS = progressievrije overleving (‘progression-free survival’).