Werkzaamheid en veiligheid van een dexamethason-sparend regime bij kwetsbare patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom

Tweederde van de patiënten met nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (NDMM) is ouder dan 65 jaar. Het gaat om patiënten met een uiteenlopende mate van fitheid en een verschillende verdraagzaamheid voor de behandeling. Systemen met kwetsbaarheidsscores hebben het mogelijk gemaakt om oudere patiënten te stratificeren en hun begeleiding en behandeling daarop af te stemmen. Langdurig gebruik van dexamethason wordt in verband gebracht met meerdere bijwerkingen, met name bij kwetsbare ouderen. Tijdens ASH 2022 werden de tussentijdse responspercentages en veiligheidsanalyse gepresenteerd van de fase III-studie IFM2017-02. Daarin wordt daratumumab lenalidomide (DR) zonder langdurige dexamethason vergeleken met lenalidomide dexamethason (Rd) in een kwetsbare populatie van patiënten met NDMM.

Studieopzet

In deze studie werd gebruik gemaakt van de vereenvoudigde IFN frailty score op basis van leeftijd, de Charlson comorbiditeitsindex en ECOG. Op grond daarvan werden patiënten onderverdeeld in een groep van fitte patiënten en een groep van kwetsbare patiënten (IFN frailty score ≥2). Patiënten met NDMM ouder dan 65 jaar en met een IFN frailty score ≥ 2 werden 1:2 gerandomiseerd naar lenalidomide (25 mg/dag, 21/28) en dexamethason (20 mg 1x/week) in cycli van 28 dagen of daratumumab (1800 mg SC 1x/week, gedurende 8 weken, 1x/2 weken, gedurende 16 weken en daarna 1x/4 weken), lenalidomide (25 mg/dag, 21/28) en 2 cycli dexamethason (20 mg 1x/week, gedurende 8 weken), tot aan ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De randomisatie was gestratificeerd op basis van ISS en leeftijd. MRD-bepaling met next-generation sequencing (NGS) bij een sensitiviteit van 10^-5 werd na 12 maanden uitgevoerd bij alle patiënten. De eindpunten van de tussentijdse analyse waren algehele responspercentage (‘overall response rate’, ORR), erg goede gedeeltelijke respons (‘very good partial response’, VGPR) of beter, MRD-percentage en het optreden van bijwerkingen graad ≥3. De tussentijdse analyse werd uitgevoerd na 12 maanden behandeling.

Resultaten

In totaal werden 293 patiënten gerandomiseerd (waarvan 94 in de Rd-arm en 199 in de DR-arm). De mediane leeftijd was 81 (bereik: 68-92) jaar, waarbij 84% van de patiënten ouder was dan 75 jaar en  61% ouder dan 80 jaar. De demografische- en ziektekenmerken waren evenredig verdeeld tussen de beide armen. De ORR was 77% in de Rd-arm en 89% in de DR-arm (p=0,025). De percentages van VGPR of beter na 12 maanden waren respectievelijk 42% en 58% in de Rd- en DR-armen (p=0,013).

De diepte van de respons verbeterde tijdens de behandeling en de mediane tijd voor het bereiken van VGPR was 11 maanden in de Rd-groep en 5 maanden in de DR-groep. Het behandelvoordeel voor DR was homogeen in alle subgroepen die waren gedefinieerd op basis van leeftijd, ECOG, Charlson, ISS, cytogenetica en creatinineklaring. Van de patiënten met VGPR of beter op 12 maanden waren er 63 evalueerbaar voor MRD door NGS bij 10^-5. De MRD-status op 12 maanden was negatief bij 18% van de patiënten in de Rd-arm en 33% in de DR-arm (p=0,36).

Tijdens het eerste jaar van de behandeling trad ten minste één AE (graad ≥3) op bij respectievelijk 64% en 76% van de patiënten in de Rd- en DR-armen (p=0,052). Patiënten in de DR-arm hadden meer graad ≥3 hematologische bijwerkingen met neutropenie (Rd 15%, DR 44%; p<0,001) en anemie (Rd 2%, DR 11%; p=0,01) maar vergelijkbare graad ≥3 infecties met 17% in de Rd- en 13% in DR-arm (p=0,38). Van de patiënten met infecties hadden er 13 COVID-19 (3 met Rd en 10 met DR). Onderbrekingen vanwege bijwerkingen waren vergelijkbaar in beide armen (16% met Rd en 14% met DR, p=0,64).

Conclusie

IFM2017-03 is de eerste gerandomiseerde fase III-studie gericht op kwetsbare patiënten. In deze tussentijdse analyse was DR superieur aan Rd ten aanzien van ORR, percentage van VGPR of beter en percentage van MRD-negativiteit en werd een snelle respons waargenomen. Het veiligheidsprofiel was gunstig zonder toegenomen percentages van infectie of pneumonie met DR ten opzichte van Rd en met vergelijkbare percentages voor de onderbreking van de behandeling. Daarmee zijn deze voorlopige resultaten bemoedigend voor een dexamethason-sparende strategie bij kwetsbare patiënten. De PFS-analyse is nog gaande.

Referentie

Manier S, et al. A dexamethasone sparing-regimen with daratumumab and lenalidomide in frail patients with newly-diagnosed multiple myeloma: Efficacy and safety analysis of the phase 3 IFM2017-03 trial. Gepresenteerd tijdens ASH 2022; abstract 569.