Mosunetuzumab: effectief en goed verdragen bij behandeling van recidief/refractair folliculair lymfoom
Resultaten van een fase II-studie tonen aan dat mosunetuzumab, een bispecifiek antilichaam dat is gericht tegen CD3 en CD20, een hoog percentage complete responsen (60%) laat zien bij patiënten met recidief/refractair folliculair lymfoom (R/R FL), die 2 of meer eerdere behandellijnen hebben ondergaan (3L+). Bovendien werd dit hoge responspercentage ook vastgesteld bij patiënten met moeilijk te behandelen ziekte. De bijwerkingen van de behandeling bleven daarnaast binnen aanvaardbare marges.
FL gaat gepaard met frequente recidieven, waarbij de progressievrije intervallen steeds korter worden bij opeenvolgende conventionele behandellijnen. In latere fases van de ziekte zijn de beschikbare behandelingen vaak minder effectief vanwege de ontwikkeling van refractaire ziekte. Mosunetuzumab is een bispecifiek antilichaam dat T-cellen aanzet om maligne B-cellen te elimineren door zich tegelijkertijd tegen zowel CD20 als CD3 te richten. Eerdere resultaten uit een fase I/II-dosisescalatie-studie hadden al aangetoond dat mosunetuzumab zeer actief is en goed verdragen wordt bij 3L+ R/R FL-patiënten. In deze fase II-studie stelden de onderzoekers een stapsgewijs doseringsprotocol op gedurende de eerste behandelcyclus om het risico op cytokinereleasesyndroom (CRS) te verkleinen. Tijdens ASH 2021 werden de eerste data uit deze studie gepresenteerd, waarbij werd ingegaan op de werkzaamheid van mosunetuzumab als monotherapie bij de aanbevolen fase II-dosering (gegradeerd toegediend met 1/2/60/30mg) in een groot expansiecohort van 3L+ R/R FL-patiënten.
Studieopzet
Aan de studie namen 90 patiënten met FL (graad 1-3a) en een ECOG performance status ≤1 deel, die R/R waren voor minstens 2 eerdere behandelingen, waaronder een CD20-antilichaam en een alkylerend middel. Mosunetuzumab werd intraveneus toegediend in 21-daagse cycli met gegradeerd oplopende dosering in C1 (C1 Dag [D]1: 1mg; C1D8: 2mg; C1D15 en C2D1: 60mg; D1 C3+: 30mg). De behandeling werd gestaakt bij C8 als patiënten een complete respons (CR) vertoonden. Bij patiënten met een partiële respons of stabiele ziekte werd de behandeling in totaal gedurende 17 cycli voortgezet, tenzij zich ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit voordeed. Het primaire eindpunt was CR vastgesteld met een PET/CT-scan door een onafhankelijk beoordelingscomité (‘independent review facility’, IRF).
Resultaten
De mediane leeftijd van de patiënten in deze studie was 60 jaar, 61,1% van de patiënten was man, en 58,9% had een ECOG performance status van 0. Ongeveer driekwart van de patiënten had Ann Arbor stadium III-IV ziekte en gemiddeld hadden patiënten 3 eerdere behandellijnen gehad (minimaal 2, maximaal 10). Een op de vijf patiënten had een autologe stamceltransplantatie ondergaan en 53,3% was dubbel refractair voor zowel anti-CD20-therapie als alkylerende middelen. Bij 52,2% van de patiënten trad ziekteprogressie op binnen 2 jaar (POD24).
De mediane follow-up ten tijde van deze tussentijdse analyse was 18,3 maanden. Van alle patiënten had 23,3% minder dan 8 behandelcycli ondergaan, 58,9% had 8 behandelcycli gehad, en 5,6% had tussen 9 en 17 behandelcycli gehad. Tijdens de analyse was 2,2% van de patiënten nog onder actieve behandeling. Een door de IRF vastgestelde CR werd gerapporteerd bij 60% van de patiënten, en nog eens 20% vertoonde een gedeeltelijke respons (ORR: 80%). De CR van 60% is significant hoger dan de gangbare CR bij deze groep, welke wordt geschat op 14% (p<0,0001). De respons bleek bovendien gelijkwaardig bij alle onderzochte subgroepen, waaronder ook bij dubbel refractaire en POD24-patiënten. Responsen waren ook duurzaam met een mediane duur van 22,8 maanden. De eventvrije overleving voor 12 en 18 maanden was respectievelijk 62% en 57%, en bij patiënten met een CR respectievelijk 76% en 70%. De mediane progressievrije overleving was 17,9 maanden.
Het bijwerkingenprofiel van mosunetuzumab goed te managen. Aan de behandeling gerelateerde graad 3/4-bijwerkingen deden zich voor bij 51,1% van de patiënten, ernstige bijwerkingen traden op bij 33,3% van de patiënten. Bij 2,2% moest de behandeling gestaakt worden vanwege de ernst van de bijwerkingen gerelateerd aan mosunetuzumab. De meest voorkomende bijwerking was CRS, bij 44,4% van de patiënten, maar dit kwam met name voor bij C1 en was over het algemeen niet ernstig. Een ernstige vorm van CRS werd bij slechts 2 patiënten vastgesteld. Andere veel voorkomende (≥20%) bijwerkingen waren vermoeidheid (36,7%), hoofdpijn (31,1%), neutropenie en pyrexie (beide 28,9%), hypofosfatemie (22,2%), en jeuk (21,1%). Bijwerkingen van graad 3/4 (66,7% in totaal) waren neutropenie (26,6%), hypofosfatemie (13,3%), hyperglykemie en anemie (beide 7,8%) en verhoogde alanine transaminasewaarden (5,6%)
Conclusies
Mosunetuzumab veroorzaakte diepe en duurzame remissies bij 3L+ R/R FL-patiënten, waaronder ook bij patiënten met POD24 of dubbel refractaire ziekte. Bij 60% van de patiënten werd CR bereikt en de respons bleek bovendien duurzaam met een mediane duur van bijna 2 jaar. Mosunetuzumab heeft een aanvaardbaar bijwerkingenprofiel en CRS laat zich goed inde hand houden met een C1 stapsgewijze dosering, waardoor voor deze behandeling geen ziekenhuisopname vereist is. Met deze resultaten is mosunetuzumab het eerste bispecifieke antilichaam dat betekenisvolle activiteit laat zien bij R/R FL-patiënten.
Referentie
Budde E, et al. Mosunetuzumab Monotherapy Is an Effective and Well-Tolerated Treatment Option for Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Follicular Lymphoma (FL) Who Have Received ≥2 Prior Lines of Therapy: Pivotal Results from a Phase I/II Study. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; Abstract 127.
