preheader NTVH

Novartis leaderboard

Subcutaan daratumumab is niet inferieur aan intraveneuze toediening bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom

Verschillende studies hebben effectiviteit laten zien van op daratumumab-gebaseerde regimes bij multipel myeloom. Ondanks de goede effectiviteit van daratumumab, is de lange duur van intraveneuze infusies een nadeel van deze behandeling. Resultaten van de fase III COLUMBA-studie laten zien dat de subcutane formulering van daratumumab niet inferieur is aan intraveneuze toediening; de effectiviteit is vergelijkbaar, evenals het bijwerkingenprofiel met een lager percentage injectie-gerelateerde bijwerkingen bij subcutane toediening.

Achtergrond

Daratumumab, een antilichaam gericht tegen CD38, heeft een goede effectiviteit laten zien bij de behandeling van zowel nieuw gediagnosticeerde als recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM). Een nadeel van deze behandeling is echter de intraveneuze toediening. De mediane duur van de eerste, tweede en volgende intraveneuze infusies met daratumumab is respectievelijk 7,0; 4,3 en 3,4 uur. Om dit te ondervangen is er een subcutane formulering van daratumumab ontwikkeld met recombinant humaan hyaluronidase PH20. In de fase Ib PAVO-studie liet subcutaan daratumumab (1.800 mg) vergelijkbase effectiviteit en verdraagzaamheid zien in vergelijking met de intraveneuze formulering van het middel. Het farmacokinetisch profiel was ook vergelijkbaar en het percentage infusie-gerelateerde reacties was lager. Om deze bevindingen te valideren werd de gerandomiseerde fase III non-inferioriteit COLUMBA-studie opgezet.

Studie-opzet

In de COLUMBA-studie werden patiënten met RRMM die ten minste met drie eerdere therapielijnen zijn behandeld, 1:1 gerandomiseerd tussen subcutaan daratumumab (DARA SC) (1.800mg QW in cycli 1-2, Q2W voor cycli in 3-6 en Q4W vanaf cyclus 7) (n=263) en de intraveneuze formulering van daratumumab (DARA IV) (16 mg/kg QW in cycli 1-2, Q2W in cycli 3-6 en vervolgens Q4W) (n=259). De co-primaire eindpunten van deze non-inferioriteitsstudie zijn het percentage objectieve responsen (‘objective response rate’, ORR) en het maximale Ctrough-niveau van het middel. Secundaire eindpunten omvatten het percentage infusie-gerelateerde reacties, progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS), responskwaliteit, de tijd tot volgende therapie (‘time-to-next treatment’, TTNT), de algehele overleving (‘overall survival’, OS) en het bijwerkingenprofiel van DARA SC versus DARA IV.

Resultaten

De mediane leeftijd van patiënten in de studie was 67 jaar, een vijfde van de patiënten was 75 jaar of ouder. Het mediane lichaamsgewicht op baseline was 73 kg en patiënten ontvingen een mediaan van 4 eerdere therapielijnen. Overeenkomstig met de inclusiecriteria zijn alle patiënten eerder behandeld met zowel een proteasoomremmer (PI) als een imuunmodulatoir middel (IMiD). De meeste patiënten waren refractair voor een eerdere systemische behandeling; 59,9% was refractair voor zowel een PI als IMiD. Er werd een klein verschil tussen beide studie-armen gezien wat betreft het percentage patiënten met hoogrisico cytogenetisch profiel (19,8% en 13,5% voor respectievelijk DARA SC en DARA IV).
De mediane duur van toediening van de behandeling was significant verminderd met DARA SC vergeleken met DARA IV. De toedieningsduur voor DARA SC was 5 minuten, de mediane infusietijd voor DARA IV was 421, 255 en 205 minuten voor respectievelijk de eerste, tweede en volgende infusies. DARA SC was niet-inferieur aan DARA IV met betrekking tot het coprimaire eindpunt ORR (37,1% met DARA IV versus 41,1% met DARA SC: RR [95%-BI]: 1,11 [0,89-1,37] met een grens van non-inferioriteit van 0,60). Tevens waren de percentages complete respons en zeer goede partiële respons of beter vergelijkbaar tussen beide daratumumab-formuleringen. De studie toonde ook non-inferioriteit aan voor DARA SC met betrekking tot het Ctrough-niveau op de eerste dag van de derde cyclus (ratio DARA SC/DARA IV 107,93% (90%-BI: 95,74%-121,67%, grens van 90%-BI >80% volgens PK non-inferioriteitscriteria). Belangrijk om aan te geven is dat non-inferioriteit van DARA SC versus DARA IV werd vastgesteld in alle onderzochte subgroepen en werd behouden ongeacht het lichaamsgewicht van de patiënt. Tot slot liet de studie vergelijkbare uitkomsten zien voor PFS en OS met DARA SC en DARA IV.

Met betrekking tot het bijwerkingenprofiel resulteerde behandeling met DARA SC in een significante reductie van infusie-gerelateerde reacties in vergelijking met DARA IV (12,7% versus 34,5%; OR [95%-BI]: 0,28 [0,18-0,44]; p< 0,0001). Bij 6,9% van de patiënten behandeld met DARA SC werden reacties op de injectieplek waargenomen; allen van graad 1-2. Het bijwerkingenprofiel van beide DARA-formuleringen was vergelijkbaar, al werd met DARA SC een licht verhoogd percentage patiënten met graad 3-4 neutropenie (13% versus 8%) gezien. Daarentegen werden rillingen (12% versus 6%) en dyspnoe (11% versus 5%) meer waargenomen bij patiënten behandeld met DARA SC. De incidentie van graad 3-5-bijwerkingen was vergelijkbaar tussen beide armen; 49% voor DARA IV en 46% voor DARA SC. Het percentage patiënten dat de behandeling staakte was ook vergelijkbaar tussen beide behandelarmen (8% met DARA IV versus 7% met DARA SC). Tot slot liet een enquête zien dat patiënten behandeld met DARA SC meer tevreden waren over hun behandeling dan patiënten behandeld met DARA IV.

Conclusie

De COLUMBA-studie laat duidelijk zien dat DARA SC non-inferieur is aan DARA IV. De twee formuleringen hadden een vergelijkbare farmacokinetiek, effectiviteit en bijwerkingenprofiel. Vergeleken met DARA IV, was DARA SC geassocieerd met een significant kortere toedieningsduur en een lager percentage infusie-gerelateerde reacties. Zodoende ondersteunen deze data het gebruik van DARA SC (1.800 mg) voor MM-patiënten.

Referentie

Mateos M-V, Nahi H, Legiec W, et al. Randomized, open-label, non-inferiority, phase 3 study of subcuatenous (SC) versus intravenous (IV) daratumumab (DARA) administration in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: COLUMBA. Gepresenteerd tijdens EHA 2019; Abstract S823.

Spreker Maria-Victoria Mateos

mateos

Maria-Victoria Mateos, MD, PhD, University Hospital of Salamanca, Salamanca, Spain

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven