Nivolumab resulteert in hoge responspercentages bij patiënten met klassiek hodgkinlymfoom
Na de indrukwekkende resultaten met immuun-checkpointremmers in solide tumoren wordt ‘programmed death-1’ (PD-1)-remming nu ook ingezet bij de behandeling van hematologische maligniteiten. Geüpdatete resultaten van de fase I CA209-039-studie, waarin de PD-1-remmer nivolumab werd onderzocht bij patiënten met recidiverend of refractair klassiek hodgkinlymfoom (‘classical Hodgkin lymphoma’, cHL), toonden een hoog percentage langdurige responsen. Daarnaast werden veelbelovende data gepresenteerd wat betreft progressievrije (‘progression-free survival’, PFS) en totale overleving (‘overall survival’, OS) met bovendien een consistent en acceptabel toxiciteitsprofiel. Deze resultaten onderstrepen de haalbaarheid van een langdurige behandeling van cHL-patiënten met nivolumab.
De PD-1 immuun-checkpoint-signaleringsroute reguleert T-celgemedieerde antitumor-immuunrespons in solide tumoren en hematologische maligniteiten. Nivolumab is een volledig humaan IgG4 monoklonaal antilichaam gericht tegen PD-1. Voor nivolumab is effectiviteit aangetoond in een groot aantal tumoren. In een eerdere publicatie van de CA209-039-studie werd gedemonstreerd dat nivolumab goed werd verdragen en effectief was met een totale respons (‘overall respons rate’, ORR) van 87%. Ten tijde van deze publicatie rezen echter belangrijke vragen over de duurzaamheid en de diepte van de geobserveerde responsen. Tijdens de ASH 2015 werden de uitkomsten van een verlengde follow-up van de studie gepresenteerd, waarmee er ook meer duidelijkheid kwam over de duurzaamheid en diepte van de respons.
De patiënten met een recidiverend/refractair (R/R) cHL in de dosisexpansiefase van de studie ontvingen nivolumab 3 mg/kg in week 1 en 4, en vervolgens elke 2 weken gedurende 2 jaar. De behandeling werd gestaakt indien sprake was van intolerantie voor nivolumab of ziekteprogressie. De behandeling werd gestaakt nadat een complete respons (CR) kon worden bevestigd of 16 weken na het bereiken van een onbevestigde CR. Wanneer patiënten een partiële respons (PR) of stabiele ziekte (‘stable disease’, SD) bereikten, werd de behandeling voortgezet gedurende maximaal 2 jaar. Bij patiënten die de behandeling staakten na het bereiken van een CR, PR of SD, kon de behandeling worden hervat wanneer bij hen ziekteprogressie werd vastgesteld binnen 1 jaar na het staken van de nivolumab-behandeling. Het primaire eindpunt van de studie was de verdraagbaarheid van de behandeling; antitumoractiviteit was het belangrijkste secundaire eindpunt.
In totaal werden 23 R/R cHL-patiënten behandeld in de dosisexpansiefase van de CA209-039-studie. De mediane leeftijd bedroeg 35 jaar en het mediane aantal eerdere therapieën was 5 (spreiding 2-15). Bij 18 patiënten (78%) bestond de eerdere behandeling uit brentuximab vedotin. Ten tijde van de gepresenteerde analyse hadden 20 van de 23 patiënten de gehele behandeling ondergaan en waren 3 patiënten nog steeds onder behandeling. De ORR bedroeg 87% (20/23); 5 patiënten bereikten een CR, 15 een PR en bij 3 non-responders werd SD vastgesteld. De bereikte responsen bleken langdurig, met een mediane responsduur die niet werd bereikt na een mediane follow-up van 101 weken. Een schematische representatie van de responsduur bij alle patiënten is weergegeven in slide 3 van de ‘Keyslides’ bij dit artikel. De mediane PFS en OS werden eveneens niet bereikt na een follow-up van 101 weken. De 1-jaars OS bedroeg 91%, de 1,5-jaars OS was enigszins lager met 83%.
Behaalde responsen werden behouden bij 2 patiënten na het staken van de nivolumab-behandeling voor een periode langer dan 40 weken en bij 1 patiënt bij wie de behandeling werd gestaakt als gevolg van bijwerkingen. Acht patiënten die langdurige responsen bereikten, werden gedurende meer dan 1 jaar behandeld met nivolumab, waaronder 7 patiënten die reeds 18 maanden of langer een respons behielden. Eén patiënt, met initieel een CR, ontwikkelende een recidief weken nadat de behandeling was gestaakt. Deze patiënt werd herbehandeld met nivolumab en bereikte opnieuw een CR. Van de 10 overgebleven responders hadden uiteindelijk 4 progressieve ziekte, 1 zoveel toxiciteit dat de behandeling moest worden gestaakt zonder progressieve ziekte en bij 5 werd de behandeling gestaakt om een stamceltransplantatie te kunnen ondergaan.
Vanwege de bijwerkingen moest bij 3 patiënten de behandeling worden gestaakt (1 patiënt met graad 2 perifere neuropathie, 1 met graad 3 myelodysplastisch syndroom en 1 met graad 3 pancreatitis). Graad 1 of 2 immuungerelateerde bijwerkingen werden gerapporteerd bij 4 van 10 patiënten. Bij 2 patiënten verdwenen deze zonder behandeling. De incidentie van immuungerelateerde bijwerkingen nam niet toe met de behandelduur.
Samenvattend bevestigen de geüpdatete resultaten van deze fase I-studie het hoge percentage langdurige responsen dat wordt bereikt met nivolumab bij cHL-patiënten. De PFS- en OS-data waren bovendien veelbelovend. Nivolumab-behandeling in deze studie had een consistent en behandelbaar toxiciteitsprofiel. Al deze resultaten onderstrepen de haalbaarheid van een langdurige behandeling met nivolumab van patiënten met cHL en ondersteunen een verdere evaluatie van nivolumab bij cHL-patiënten in de grotere, lopende, fase II CHECKMATE-205-studie.
Referentie
Ansell S, Armand P, Timmerman J, et al. Nivolumab in Patients (Pts) with Relapsed or Refractory Classical Hodgkin Lymphoma (R/R cHL): Clinical Outcomes from Extended Follow-up of a Phase 1 Study (CA209-039). Presented at Ash 2015; Abstract #583.
