Quizartinib als veilige en effectieve therapie voor behandelingsresistente acute myeloïde leukemie
Uit nieuwe fase II-resultaten blijkt dat quizartinib een veilige en effectieve behandelingsmogelijkheid vormt voor patiënten met behandelingsresistente acute myeloïde leukemie (AML). Dit maakt van quizartinib de enige monotherapie met een klinisch voordeel bij deze AML-patiënten, die drager zijn van de FLT3-ITD-mutatie.
Na de diagnose AML ondergaan patiënten standaard een genetisch onderzoek om na te gaan welke mutaties ten grondslag liggen aan de maligne transformatie, wat artsen helpt om de meest geschikte therapie te selecteren. Van de vele typen genetische mutaties die worden gevonden bij patiënten met AML, vormt een FLT3 interne tandemduplicatie (FLT3-ITD) een van de meest bedreigende. Deze mutatie maakt de leukemie erg agressief, wat over het algemeen leidt tot het falen van standaardchemotherapie.
Patiënten met een FLT3-ITD-mutatie kunnen soms remissie bereiken met standaardchemotherapie, maar vertonen over het algemeen snel opleving van de ziekte. Een belangrijke behandelingsmogelijkheid bij deze patiënten bestaat uit stamceltransplantatie, maar dit kan alleen worden uitgevoerd wanneer patiënten in een bepaalde vorm van remissie verkeren. Deze transplantaties falen echter regelmatig, wat de noodzaak voor nieuwe behandelingsmogelijkheden onderstreept. In dit licht werd de effectiviteit van het orale geneesmiddel quizartinib geëvalueerd bij de behandeling van deze patiënten. Quizartinib is een gericht geneesmiddel dat de activiteit van het FLT3-enzym remt en op die manier immature kankercellen dwingt om uit te rijpen, wat uiteindelijk leidt tot celdood. Op die manier kan het aantal leukemiecellen voldoende worden gereduceerd om een stamceltransplantatie mogelijk te maken, waardoor de ziekte uiteindelijk kan genezen.
In de gepresenteerde fase II-studie werden 333 patiënten met een FLT3-ITD-mutatie onderverdeeld in 2 cohorten. In het eerste cohort werden patiënten ouder dan 60 jaar ingedeeld met een FLT3-ITD-mutatie waarbij geen remissie werd bereikt onder invloed van standaardchemotherapie. In het tweede cohort werden patiënten ouder dan 18 jaar ingedeeld met een FLT3-ITD-mutatie die zich presenteerden met AML-opleving of refractaire AML die salvagechemotherapie hadden gekregen na het falen van eerdere therapie of die een terugval hadden na stamceltransplantatie.
De studieresultaten van cohort 2 waren gebaseerd op een analyse van 137 patiënten (99 met FLT3-ITD-mutaties, 38 zonder) die continu werden behandeld met een vaste dosis quizartinib gedurende cycli van 28 dagen. Het primaire eindpunt van de studie was samengestelde complete respons (CRc), wat complete respons (CR), complete remissie met incompleet plaatjesherstel (Crp) en complete respons met incompleet hematologisch herstel (Cri) omvatte.
Na de eerste van de 3 quizartinib cycli observeerden onderzoekers een CRc-percentage van 22% (4% CR, 0 CRp en 40% CRi) bij patiënten met een FLT3-ITD-mutatie, met een mediane responsduur van 11,3 weken en een mediane totale overleving van 23,1 weken. Bij patiënten zonder de mutatie observeerde men een CRc bij 34% (3% CR, 3% CRp en 29% CRi) met een mediane responsduur van 5 weken en een mediane totale overleving van 25,6 weken. Van de patiënten in beide cohorten die geen respons vertoonden op hun laatste AML-therapie, bereikte 47% van de FLT-ITD-mutante patiënten en 31% van de patiënten zonder FLT3-mutatie een CRc met quizartinib. In beide cohorten kon 34% van de patiënten succesvol een potentieel curatieve allogene stamceltransplantatie ondergaan.
De meest voorkomende bijwerkingen met quizartinib (geobserveerd bij 20% van de patiënten) waren onder meer verlenging van QT (26%), misselijkheid (38%), braken (26%), anemie (29%), koorts (25%), diarree (20%) en vermoeidheid (20%).
Deze resultaten tonen aan dat quizartinib een hoog responspercentage geeft bij AML-patiënten met een slechte prognose. Quizartinib vormt zo de eerste monotherapie waarmee een duidelijk klinisch voordeel werd geobserveerd bij patiënten met AML die drager zijn van de dodelijke FLT3-ITD-mutatie. In de gepresenteerde studie zorgde quizartinib ervoor dat bij een significant aantal patiënten een autologe stamceltransplantatie mogelijk was. Volgend op deze veelbelovende resultaten wordt een grotere fase III-studie opgezet teneinde quizartinib geregistreerd te krijgen voor de behandeling van deze AML-patiënten, waarvoor tot op heden geen effectieve behandeling bestaat.
Referentie
Levis M, Perl A, Dombret H, et al. Final results of a phase 2 open-label, monotherapy efficacy and safety study of quizartinib (AC220) in patients with FLT3-ITD positive or negative relapsed/refractory acute myeloid leukemia after second-line chemotherapy or hematopoietic stem cell transplantation. Presented at ASH 2012, abstract 673.
