Risicostratificatie op basis van MRD leidt tot goede behandelresultaten bij nieuw gediagnosticeerde pediatrische AML

De aanwezigheid van meetbare restziekte (MRD) tijdens en na inductietherapie is een sterke prognostische factor bij pediatrische acute myeloïde leukemie (AML). Consolidatiebehandeling bestaande uit allogene stamceltransplantatie is ingrijpend en zou daarom alleen moeten worden toegepast bij patiënten die er baat bij zullen hebben. Uit de NOPHO-AML 2004-studie is eerder gebleken dat de eventvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) van kinderen met AML 5 jaar na inductietherapie met cytarabine, idarubicine, etoposide, en 6-thioguanine (AIET) 55% is.¹ Tijdens ASH 2023 presenteerde prof. dr. Gertjan Kaspers (Amsterdam UMC en Prinses Máxima Centrum, Utrecht) de uitkomsten van de fase III-studie NOPHO-DBH AML2012, waarin nieuw gediagnosticeerde kinderen met AML onder andere behandeld werden met AD(x)E (lage dosis cytarabine, liposomaal daunorubicine [DNX], etoposide) of FLAD(x) (fludarabine, hoge dosis cytarabine, DNX) met als doel het relapspercentage te beperken.²

In de fase III-studie NOPHO-DBH AML2012 werd geïntensiveerde respons-geleide inductietherapie gegeven, waarbij risicostratificatie plaatsvond op basis van de MRD gemeten na de eerste en tweede inductietherapie. Het doel van deze risicostratificatie was om beter te kunnen voorspellen welke kinderen baat hebben bij een allogene stamceltransplantatie, en bij welke kinderen deze ingrijpende behandeling onnodig is. De huidige presentatie richtte zich op de vergelijking tussen AD(x)E en FLAD(x) als tweede inductiebehandeling bij nieuw gediagnosticeerde kinderen met AML. In deze studie zijn ook de effecten van behandeling met mitoxantron of DNX als eerste inductietherapie vergeleken, maar die resultaten worden elders gerapporteerd.

Studieopzet

De gerandomiseerde fase III-studie NOPHO-DBH AML2012 vond plaats in Nederland, België, Hong Kong en Scandinavië. In totaal werden 306 patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen AD(x)E (n=152) of FLAD(x) (n=154). MRD werd bepaald door middel van flowcytometrie. Patiënten ondergingen twee inductiebehandelingen: de eerste bestond uit mitoxantron of DNX en de tweede uit AD(x)E of FLAD(x). Tijdens het randomisatieproces ontstond een permanent tekort aan DNX, waardoor DNX moest worden vervangen door regulier daunorubicine. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten met MRD <0,1% na de tweede inductiebehandeling. Secundaire uitkomstmaten waren onder andere de complete respons (CR), EFS, algehele overleving (‘overall survival’, OS) en het bijwerkingenprofiel van de behandeling. Patiënten met MRD ≥0,1% na de tweede inductietherapie, MRD ≥15% na inductie 1 of met FLT3-ITD en NPM1 ‘wild-type’ werden aangemerkt als hoogrisicopatiënten en ontvingen consolidatietherapie met allogene stamceltransplantatie. Patiënten met een standaard risicoprofiel ontvingen daarentegen drie cycli chemotherapie als consolidatiebehandeling.

Resultaten

De patiënt- en ziektekenmerken waren vergelijkbaar in beide studiegroepen. De gemiddelde EFS van alle gerandomiseerde patiënten was 66,8% (SE: 2,8) en de gemiddelde OS was 80,5% (SE: 2,4). Ongeveer drie kwart (76%) van de patiënten had een standaardrisicoprofiel, waarbij een gemiddelde EFS en OS van respectievelijk 71,1% (SE: 3,1) en 86,9% (SE: 2,3) werd gezien.

Hoogrisicopatiënten (n=56, 18%) hadden een gemiddelde EFS en OS van respectievelijk 67,5% (SE: 6,3) en 70,1% (SE: 6,3). Het percentage patiënten met MRD <0,1% was vergelijkbaar in beide groepen: 70,4% bij AD(x)E versus 77,9% bij FLAD(x); p=0,13. CR werd bereikt door 93,4% van de patiënten in de AD(x)E-groep, vergeleken met 96,1% in de FLAD(x)-groep. De overlevingsuitkomsten waren vergelijkbaar in beide studiegroepen. Met AD(x)E werd een EFS en OS gezien van respectievelijk 67,9% (SE: 3,8) en 82,0% (SE: 3,2), terwijl deze bij FLAD(x) 65,9% (SE: 3,9) en 79,1% (SE: 3,4) waren.

Uit een multivariaatanalyse bleek dat RUNX1:RUNX1T1 en CBFB:MYH11 de enige onderzochte factoren waren die statistisch significant verband hielden met de EFS en OS. RUNX1::RUNX1T1 was gerelateerd aan een betere EFS (HR [95%-BI]: 0,31 [0,11-0,87]; p=0,026), terwijl de andere onderzochte genetische afwijkingen juist verband hielden met een slechtere EFS (HR [95%-BI]: 1,75 [1,15-2,67]; p=0,009). De OS was beter bij zowel de aanwezigheid van RUNX1::RUNX1T1 (HR [95%-BI]: 0,11 [0,02-0,80]; p=0,029) als bij de aanwezigheid van CBFB::MYH11 (HR [95%-BI]: 0,11 [0,02-0,82]; p=0,31), terwijl de overige onderzochte genetische afwijkingen gerelateerd waren aan een slechtere OS (HR [95%-BI]: 1,77 [1,03-3,0]).

In beide studiegroepen overleed een patiënt na de tweede behandeling ten gevolge van toxiciteit. Er werd een trend gezien naar meer toxiciteit in de FLAD(x)-groep dan in de AD(x)E-groep (p=0,08). Met FLAD(x)-behandeling werden 134 bijwerkingen van graad 3 gerapporteerd, vergeleken met 103 bij behandeling met AD(x)E. Bijwerkingen van graad 4 kwamen voor bij respectievelijk 37 en 27 patiënten. Er werden twee keer zoveel patiënten uit de FLAD(x)-groep opgenomen op de intensive care vergeleken met de AD(x)E-groep (18 versus 9 patiënten, p=0,08).

Conclusie

Risicostratificatie op basis van MRD en respons-geleidde inductie leidde in deze gerandomiseerde fase III-studie tot relatief goede behandelingsuitkomsten, vergeleken met de uitkomsten van de NOPHO-AML 2004-studie. Met behulp van het gebruikte stratificatieprotocol kon drie kwart van de patiënten een standaardrisico-behandeling ondergaan, zonder stamceltransplantatie. De behandeluitkomsten waren niet beter met FLAD(x) versus AD(x)E, terwijl behandeling met FLAD(x) wel een ongunstiger bijwerkingenprofiel had. In de vervolgstudie zal daarom AD(x)E in plaats van FLAD(x) worden gebruikt door de onderzoekers.

Referenties

1. Hasle H, Abrahamsson J, Forestier E, et al. Gemtuzumab ozogamicin as postconsolidation therapy does not prevent relapse in children with AML: results from NOPHO-AML 2004. Blood 2012;120:978-84.
2. Kaspers GJL, et al. A randomized comparison of liposomal daunorubicin/daunorubicin combined with low-dose cytarabine and etoposide or high-dose cytarabine and fludarabine in induction treatment of pediatric AML using MRD-based risk stratification in the NOPHO-DBH AML 2012 protocol. Gepresenteerd tijdens ASH 2023; abstract 831.