Ixazomib toegevoegd aan lenalidomide en dexamethason vertraagt significant de ziekteprogressie bij patiënten met recidiverend/refractair multipel myeloom
Data van de fase III TOURMALINE-MM1-studie tonen aan dat het toevoegen van ixazomib, een orale proteasoomremmer, aan de standaardtherapie voor recidiverend/refractair multipel myeloom (RRMM) significant de progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) verlengt. Opmerkelijk genoeg werd dit PFS-voordeel ook gezien in de subgroep van patiënten met een hoogrisicoprofiel op basis van cytogenetische markers. Hiermee vormt ixazomib in combinatie met lenalidomide en dexamethason de eerste geheel orale behandeling bij MM.
De haalbaarheid van een behandeling met de combinatie ixazomib plus lenalidomide en dexamethason (Rd) als geheel oraal triplet-regime werd eerder geëvalueerd in een fase I/II-studie met 65 nieuw gediagnosticeerde MM-patiënten. De resultaten van deze vroege-fase-studie toonden een indrukwekkend responspercentage (‘overall response rate’, ORR) van 90%, waarbij 62% van de patiënten een zeer goede partiële respons (‘very good partial respons’, VGPR) of beter had. Het toxiciteitsprofiel van het triplet-regime was bovendien aanvaardbaar en behandelbaar. Deze bevindingen vormden de rationale voor de grote, gerandomiseerde fase III-studie waarin ixazomib-Rd werd vergeleken met placebo-Rd bij RRMM-patiënten.
In deze studie werden totaal 722 RRMM-patiënten geïncludeerd die eerder 1-3 therapielijnen ontvingen en niet refractair waren voor eerdere lenalidomide of een proteasoomremmer. De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar ixazomib (4 mg op dag 1, 8 en 15) of gematchte placebo, plus lenalidomide (25 mg op dag 1-21) en dexamethason (40 mg PO op dag 1, 8, 15 en 22) in een 28-daagse cyclus. Het primaire eindpunt was PFS volgens onafhankelijk review. De secundaire eindpunten omvatten totale overleving (‘overall survival’, OS) en OS in de subgroep van hoogrisicopatiënten met een deletie op chromosoom 17.
De gemiddelde leeftijd van de deelnemers aan de studie was 66 jaar. Negentien procent van de patiënten had een hoogrisico-cytogenetica (del(17), t(4;14) of t(14;16)), waarvan 10% met del(17). Van de patiënten in de studie was 69% eerder behandeld met bortezomib, 45% met thalidomide en 12% met lenalidomide. Na een mediane follow-up van 15 maanden werd het primaire eindpunt van de studie gehaald. De mediane PFS bedroeg 20,6 maanden voor de patiënten die ixazomib-Rd kregen; dit was significant langer dan de 14,7 maanden in de placebo-groep (HR [95%-BI]: 0,742 [0,587-0,939]; p=0,012). Opmerkelijk was dat de mediane PFS in de subgroep van hoogrisicopatiënten met ixazomib-Rd-behandeling even lang was als de PFS in de gehele patiëntenpopulatie, zelfs nog iets langer. De mediane PFS in de standaard-risicogroep bedroeg met ixazomib-Rd 20,6 maanden, terwijl dit in de hoogrisicogroep 21,4 maanden was. Ixazomib-Rd resulteerde in de hoogrisicogroep in een afname van het risico op ziekteprogressie van 45% (mediane PFS: 21,4 versus 9,7 maanden; HR: 0,543). Bij de patiënten met een del(17) was de mediane PFS met ixazomob-Rd 21,4 maanden in vergelijking met 9,7 maanden met placebo-Rd (HR: 0,596).
Deze data laten zien dat ixazomib de negatieve invloed van cytogenetische veranderingen in RRMM teniet lijkt te doen. In de discussie die volgde, werden vragen gesteld over de lage drempelwaarde in de studie voor del(17)-positiviteit. Prof. dr. Moreau weerlegde deze kritiek met de bewering dat de HR in het voordeel van ixazomib-Rd gelijk bleek te zijn voor patiënten met een del(17) in ten minste 60% van de plasmacellen.
De bevestigde ORR bleek significant hoger met ixazomib-Rd dan met placebo-Rd: 78,3% versus 71,5% (p=0,035). Het voordeel van ixazomib-Rd was nog opvallender indien werd gekeken naar het percentage complete responsen (CR) en VGPR: 48,1% versus 39% (p=0,014). De mediane tijd tot het optreden van een respons met ixazomib-Rd was zeer kort met 1,1 maanden (versus 1,9 maanden met placebo-Rd). De mediane responsduur bedroeg 20,5 maand met ixazomib-Rd en 15,0 maanden met placebo-Rd.
Het percentage bijwerkingen was gelijk in beide studiearmen: 68% in de ixazomib-arm versus 61% in de placebo-arm had ernstige, maar niet levensbedreigende (graad 3 of hoger) bijwerkingen. In de ixazomib-arm staakte 13% de behandeling vergeleken met 11% in de placebo-arm. De meest voorkomende graad ≥3-bijwerkingen waren neutropenie (18% versus 18%) en trombocytopenie (12% versus 5%). Gastro-intestinale bijwerkingen omvatten diarree (45% versus 39%, graad 3: 6% versus 2%), misselijkheid (29% versus 22%, graad 3: 2% versus 0%) en braken (23% versus 12%, graad 3: 1% versus <1%). Perifere neuropathie (meestal van lage graad) werd gezien bij 27% van de patiënten in de ixazomib-arm in vergelijking met 22% in de placebo-arm. Ten slotte toonde een analyse van de kwaliteit van leven (QoL) in de TOURMALINE-studie aan dat de toevoeging van een derde middel aan het behandelregime geen negatieve invloed had op de QoL van de patiënten.
Samenvattend toonde deze studie aan dat het toevoegen van ixazomib aan de standaardbehandeling van RRMM leidt tot een significante vertraging van de ziekteprogressie, zelfs in de subgroep van patiënten met een hoog risico op basis van hun cytogenetische profiel. Op basis van deze resultaten kan ixazomib plus lenalidomide en dexamethason als de eerste verdraagbare en effectieve, geheel orale behandeling bij MM worden aangewezen.
Referentie
Moreau P, Masszi T, Grzasko N, et al. Ixazomib, an Investigational Oral Proteasome Inhibitor (PI), in Combination with Lenalidomide and Dexamethasone (IRd), Significantly Extends Progression-Free Survival (PFS) for Patients (Pts) with Relapsed and/or Refractory Multiple Myeloma (RRMM): The Phase 3 Tourmaline-MM1 Study (NCT01564537). Presented at ASH 2015, Abstract #727.
