Axicabtagene ciloleucel: ook een optie voor patiënten met recidief/refractair indolent non-hodgkinlymfoom?
De derdelijns behandelopties voor patiënten met recidief/refractair indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL) leiden zelden tot complete responsen en de responsen hebben ook zelden een duur van langer dan een jaar. Daarmee zijn nieuwe behandelopties in deze setting meer dan welkom. Resultaten van de fase II ZUMA-5-studie laten een aanzienlijk en langdurig klinisch effect zien van axicabtagene-ciloleucel (axi-cel) als derdelijns behandeling of later bij patiënten met recidief/refractair iNHL, met hoge percentages algehele respons en complete respons. Daar komt bij dat behandeling met axi-cel gepaard gaat met een beheersbaar bijwerkingenprofiel.
Achtergrond
Patiënten met gevorderd stadium indolent non-hodgkinlymfoom (iNHL), inclusief folliculair lymfoom (FL) en marginale zone lymfoom (MZL), recidiveren vaak met de huidige beschikbare behandelopties. Axicabtagene-ciloleucel (axi-cel) is een autologe anti-CD19 CAR-T-celbehandeling die reeds is goedgekeurd voor de behandeling van volwassen patiënten met recidief/refractair (R/R) diffuus grootcellig B-cellymfoom met 2 of meer voorgaande systemische behandelingen. In die setting, toonde de ZUMA-1-studie een algeheel responspercentage (‘overall response rate’, ORR) aan bij de gemodificeerde ‘intent-to-treat’-patiënten, met een percentage complete responsen (CR) van 55%. In de multicenter, single-arm, fase II-studie ZUMA-5, werd axi-cel onderzocht bij patiënten met R/R iNHL (FL of MZL) na ten minste 2 voorgaande behandelingen (inclusief een anti-CD20 monoklonaal antilichaam gecombineerd met een alkylerend middel. In totaal ondergingen 146 volwassen patiënten met R/R FL (stadium 1-3a) of MZL (nodaal of extranodaal) leukaferese, gevolgd door conditionering (cyclofosfamide/fludarabine) en een enkele infusie met axi-cel (2x106 CAR T-cellen/kg).
Resultaten
Patiënten in de studie hadden mediaan 3 voorgaande behandelingen gehad en 64% had 3 of meer behandelingen gehad. Progressie binnen 2 jaar na initiële chemo-immunotherapie kwam voor bij 55% van de patiënten en 68% was refractair op de laatste behandeling. Axi-cel werd succesvol geproduceerd voor alle geïncludeerde patiënten en werd in mediaan 17 dagen na leukaferese afgegeven op de onderzoekslocatie. Mediane follow-up was 17,5 maanden (data cut-off 12 maart 2020). De ORR van alle patiënten, vastgesteld door een onafhankelijke radiologencommissie was 92%, met een CR bij 76% van de patiënten. Voor het FL-cohort was de ORR 94%, met een CR van 80%. De mediane duur tot de eerste respons was een maand. Van de 25 FL-patiënten die aanvankelijk een partiële respons hadden, behaalden er 13 (52%) vervolgens een CR na mediaan 2,2 maanden. De ORR was consistent bij alle belangrijke subgroepen. Met een mediane follow-up van 17,5 maanden, was de geschatte mediane responsduur niet bereikt voor de totale iNHL-groep, en 64% van de patiënten met FL had een respons die ten tijde van analyse aanhield. Bij patiënten die een CR behaalden was de kans op een duurzame respons groter dan bij wie de beste respons partieel was (78% versus 17%). De mediane progressievrije en algehele overleving waren nog niet bereikt. Na maand 12 was 92,9% in leven en 73,7% was progressievrij.
Graad ≥3-bijwerkingen kwamen voor bij 126 patiënten (86%), waarvan cytopenie (70%) en infecties (16%) het meest voorkwamen. Graad 5-bijwerkingen werden bij 3 patiënten gerapporteerd (1 axi-cel-gerelateerd multisysteem orgaanfalen, 1 ongerelateerde aortadissectie en 1 ongerelateerde coccidioidomycose-infectie. Cytokine release syndroom (CRS) kwam voor bij 82% van de patiënten. Daarbij was sprake van graad ≥3-CRS bij 7% van de patiënten. De CRS begon na mediaan 4 dagen en duurde mediaan 6 dagen. Ten tijde van analyse had geen enkele patiënt CRS. Neurologische bijwerkingen werden gerapporteerd bij 60% van de patiënten. Dit betrof graad ≥3-neurotoxiciteit bij 19%. Dit startte mediaan na 7 dagen met een mediane duur van 14 dagen. Ten tijde van analyse was sprake van neurologische bijwerkingen bij een 6-tal patiënten: graad 1 geheugenstoornissen (n=2), aandachtsstoornis, intermitterende paresthesie en tremor (allen graad 1 en n=1), en graad 2 faciale paresthesie (n=1).
De mediane tijd na axi-cel-infusie tot de piekwaarden van anti-CD19 CAR-T-cellen was 9 dagen. Bij patiënten met FL waren de CAR-T-cel piekwaarden groter bij degenen die na 12 maanden nog een respons hadden. Patiënten die hooggradig CRS en neurotoxiciteit ontwikkelden, hadden significant hogere piekwaarden van CAR-T-cellen. Serumconcentraties van cytokines werden op verschillende tijdstippen bepaald en de piekwaarden voor de meeste vielen in de eerste 8 weken, met het zwaartepunt in de eerste 4 weken. De mediane toename van cytokines volgend op axi-cel-infusie leek groter bij patiënten met MZL dan bij FL. Bij patiënten met FL, waren de piekwaarden van specifieke cytokines geassocieerd met graad ≥3-neurologische bijwerkingen. Hoewel de aantallen bij MZL kleiner waren, was de trend daar vergelijkbaar.
Conclusies
Axi-cel leidde tot hoge percentages duurzame responsen, met een ORR bij patiënten met iNHL van 92% (94% bij FL) en een CR bij 76% (80% bij FL). Met een mediane follow-up van 17,5 maanden had 64% van de patiënten met FL nog altijd een respons. Van patiënten die een CR bereikten, was de respons duurzaam bij 78%. Het bijwerkingenprofiel van de behandeling met axi-cel was beheersbaar en leek gunstiger bij patiënten met FL vergeleken met de eerder gerapporteerde toxiciteit bij diffuus grootcellig B-cellymfoom. De gemeten farmacokinetiek en -dynamiek was consistent met het gevonden bijwerkingenprofiel. Tezamen duiden deze resultaten erop dat axi-cel een veelbelovende therapeutisch benadering zou kunnen zijn voor patiënten met R/R iNHL.
Referentie
Jacobson C, Chavez JC, Sehgal AR, et al. Primary Analysis of Zuma-5: A phase 2 study of axicabtagene ciloleucel (Axi-cel) in patients with relapsed/refractory (R/R) indolent non-Hodgkin lymphoma (iNHL). Gepresenteerd tijdens ASH 2020; abstract 700.
