preheader NTVH

header website

Kwantificeren van minimale residuele ziekte is een voorspeller van progressievrije en totale overleving bij oudere patiënten met chronische lymfatische leukemie die behandeld werden met chloorambucil alleen of in combinatie met rituximab of obinutuzumab

Het vaststellen van de minimale residuele ziekte (MRD) is van waarde bij het vaststellen van risicogroepen en is de belangrijkste onafhankelijke prognostische factor voor de progressievrije overleving (PFS) en totale overleving (OS) bij chronische lymfatische leukemie (CLL) patiënten. De toevoeging van obinutuzumab (G) aan chloorambucil (Clb) leidt tot meer MRD-negativiteit dan Clb alleen of Clb in combinatie met rituximab (R). In dit onderzoek bleek het voor het bepalen van het risico voldoende om de MRD vast te stellen in perifeer bloed.

De CLL11-studie (NCT01010061) is een open-label, gerandomiseerde studie met 3 studie-armen bij patiënten met CLL die nog geen eerdere behandeling hebben ondergaan. In de studie werd de effectiviteit en het bijwerkingenprofiel van een behandeling met G-Clb vergeleken met R-Clb of alleen Clb.

Eerder is al aangetoond dat de toevoeging van obinutuzumab aan Clb leidt tot een langere PFS en OS in vergelijking met alleen Clb en tot een langere PFS en tijd tot volgende behandeling in vergelijking met R-Clb bij patiënten met CLL en comorbiditeiten.1 Ook was al bekend dat MRD een goede voorspeller is voor PFS en OS bij CLL.2

Het huidige onderzoek van Ritgen en collega’s had 2 onderzoeksdoelen:3

  • bevestigen dat vooraf vastgestelde MRD-risicogroepen van voorspellende waarde zijn bij oudere CLL-patiënten met comorbiditeiten
  • vergelijken van het testen van de MRD in perifeer bloed en beenmerg als prognostische marker

In totaal zijn 781 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd over de 3 behandelarmen. Monsters van perifeer bloed (PB) werden op verschillende momenten tijdens en tot aan 12 maanden na de behandeling afgenomen. Drie maanden na afronding van de behandeling werd een beenmergaspiraat (BM) genomen om complete respons vast te stellen. Van 73% van de patiënten waren MRD-resultaten aan het eind van de behandeling (perifeer bloed of beenmerg) beschikbaar. Conform de indeling van Böttcher in de GCLLSG CLL8-studie werden de patiënten ingedeeld in 3 MRD-risicogroepen (positief, gemiddeld en negatief).

Aan het eind van de behandeling bleek zowel de combinatiebehandeling met G-Clb als met R-Clb te leiden tot en hoger percentage MRD-negativiteit in perifeer bloed en beenmerg (PB: G-Clb 35,8% versus R-Clb 3,3% versus Clb 0%; BM: G-Clb 18,2% versus R-Clb 2,6% versus Clb 0%). Omdat er in de Clb-arm geen gevallen van MRD-negativiteit voorkwamen, zijn de verdere MRD-analyses alleen uitgevoerd bij G-Clb versus R-Clb.

Gemeten in perifeer bloed was er een significante correlatie tussen MRD-risicogroep en PFS (mediane PFS: MRD-negatief 49,3 maanden; MRD-gemiddeld 23,9 maanden; MRD-positief 13,9 maanden; p<0,001) en OS (mediane OS in geen van de MRD-groepen bereikt; p<0,001).

De PFS tussen G-Clb en R-Clb in de MRD-negatieve groep verschilde niet significant (p=0,15). 12,7% van de patiënten (van G-Clb en R-Clb samen) die halverwege de behandeling MRD-positief waren, was aan het eind van de behandeling MRD-negatief.

Als de MRD in perifeer bloed in combinatie met de remissiestatus (complete respons (CR) of partiële respons (PR)) werd geanalyseerd, was de PFS gelijk bij MRD-negatieve/CR-patiënten en MRD-negatieve/PR-patiënten (PFS: 49,3 maanden versus 56,4 maanden; HR 1,74; 95%-BI 0,79-3,86; p=0,17). MRD-positieve/CR-patiënten hadden een slechtere uitkomst dan MRD-negatieve/CR-patiënten (PFS: 32,7 maanden versus 49,3 maanden; HR 3,6; 95%-BI 1,64-7,99; p=0,001).

Ritgen en collega’s concludeerden dat het vaststellen van de MRD van waarde is bij het vaststellen van risicogroepen. De MRD bleek in multivariate analyse de belangrijkste onafhankelijke prognostische factor voor de PFS (HR 5,39; 95%-BI 3,51-8,27; p<0,001) en OS (HR 3,04; 95%-BI 1,53-6,03; p=0,002). De toevoeging van obinutuzumab aan Clb leidt tot meer MRD-negativiteit dan Clb alleen of Clb in combinatie met rituximab. Zowel G-Clb als R-Clb kunnen echter de MRD-status tijdens de behandeling nog veranderen. Uit het onderzoek bleek niet dat MRD vastgesteld in beenmerg tot een betere voorspelling leidt dan MRD vastgesteld in perifeer bloed.

Referenties

  1. Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med 2014;370:1101-10.
  2. Böttcher S, Ritgen M, Fischer K, et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol 2012;30:980-8.
  3. Ritgen M, Langerak AW, Goede V, et al. Quantitative MRD is prognostic for progression-free & overall survival in elderly patients receiving chlorambucil alone or with obinutuzumab/rituximab: a prospective analysis of the GCLLSG CLL11 study. Abstract S428, presented during EHA 2016, Copenhagen.

Spreker Matthias Ritgen

 Ritgen

Matthias Ritgen, MD, PhD,
Hämatologie Labor, University of Schleswig-Holstein, Kiel, Duitsland


Zie: Keyslides

Naar boven