CLIMB SCD-121: exa-cel bij patiënten met sikkelcelziekte

Sikkelcelziekte (‘sickle cell disease’, SCD) is een erfelijke aandoening die wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van abnormale hemoglobine-eiwitten. Bij SCD worden de sikkelvormige rode bloedcellen sneller dan normaal afgebroken, waardoor bloedarmoede ontstaat en patiënten vaso-occlusieve crises (VOC) kunnen ervaren. De niet-virale celtherapie exagamglogene autotemcel (exa-cel) bestaat uit autologe CD34⁺ hematopoëtische stam- en voorlopercellen (‘hematopoietic stem and progenitor cells’, HSPC) waarin via CRISPR-Cas9 de expressie van het BCL11A-gen specifiek in rode bloedcellen beperkt wordt, waardoor de productie van foetaal hemoglobine wordt gereactiveerd. In de fase III-studie CLIMB SCD-121 zijn de werkzaamheid en veiligheid van exa-cel op lange termijn onderzocht bij jongvolwassen patiënten met SCD.

Studieopzet

In de internationale, multicentrische, ‘open-label’-fase III-studie CLIMB SCD-121 werden adolescente en jongvolwassen patiënten (12-35 jaar) met SCD gedurende 24 maanden na een eenmalige exa-cel-infusie gevolgd. Om in aanmerking te komen voor studiedeelname moesten patiënten ≥2 VOC’s hebben ervaren in de twee jaar voorafgaand aan de screeningsfase van de studie. De primaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat gedurende ≥12 opeenvolgende maanden geen ernstige VOC had ervaren (VF12). Een belangrijke secundaire uitkomstmaat was het percentage patiënten dat gedurende ≥12 opeenvolgende maanden niet opgenomen was in het ziekenhuis vanwege een ernstige VOC (HF12). De VF12 en HF12 werden beoordeeld bij deelnemers die een follow-upperiode voltooiden van tenminste 16 maanden hadden voltooid na de exa-cel-infusie. Daarnaast werden de toename in foetaal hemoglobine (HbF), de kwaliteit van leven van de patiënten (via patiëntgerapporteerde uitkomsten) en het bijwerkingenprofiel van de behandeling bestudeerd. Patiënten die de CLIMB SCD-121-studie voltooiden, kwamen in aanmerking voor deelname aan de daarop volgende langetermijn follow-upstudie CLIMB SCD-131, die 13 jaar zal duren.

Resultaten

Op het moment van analyse hadden 46 patiënten met SCD een exa-cel-infusie ondergaan (gemiddelde leeftijd: 21,4 jaar; 54,3% man; gemiddeld 4,2 VOC’s per jaar op baseline; gemiddeld 2,7 ziekenhuisopnames voor ernstige VOC’s per jaar). Bij de patiënten bij wie de primaire uitkomstmaat beoordeeld kon worden (n=39) was de VF12 92,3%. In de hiervoor evalueerbare studiepopulatie was de HF12 97,4%. De VOC-vrije periode was gemiddeld 27,9 maanden (bereik: 12,5-54,8). Patiënten die HF12 bereikten, ervaarden gemiddeld een ziekenhuisopnamevrije periode van 28,2 maanden (bereik: 12,5-54,8). Na 12 maanden was de gemiddelde hemoglobine (Hb)-concentratie 13,1 g/dl (bereik: 11,2-15,7) bij adolescenten en 12,7 g/dl (bereik: 9,3-15,7) bij volwassen deelnemers. 24 maanden na de exa-cel-infusie was dit respectievelijk 13,2 g/dl (bereik: 12,0-16,5) en 13,2 g/dl (10,5-17,3). Het percentage HbF was na 12 maanden 45,5% (bereik: 37,7-64,7) bij de adolescente deelnemers, vergeleken met 43,3% (bereik: 31,3-59,1) bij de volwassen deelnemers. Na 24 maanden waren deze waarden respectievelijk 42,6% (bereik: 37,6-51,1) en 41,8% (bereik: 26,9-53,0). Meer dan 95% van de rode bloedcellen van de deelnemers bevatte langdurig HbF, wat duidt op een pancellulaire distributie van HbF. Het percentage door exa-cel gemanipuleerde BCL11A-allelen (‘allelic editing’) bleek stabiel in zowel het perifere bloed als in het beenmerg van de deelnemers. De onderzoekers zagen klinisch betekenisvolle en duurzame verbeteringen in de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven van de studiedeelnemers na 6 en 12 maanden, waarbij gunstige effecten van exa-cel werden gezien in alle onderzochte domeinen (o.a. algehele gezondheid, fysieke en emotionele gezondheid, pijn).

Alle patiënten ervaarden tenminste 1 ongewenst voorval (‘adverse event’, AE). De meest voorkomende AE’s waren misselijkheid (69,6%), stomatitis (63,0%), overgeven (58,7%), febriele neutropenie (54,3%), hoofdpijn (54,3%), buikpijn (52,2%) en pruritus (50,0%). De meeste AE’s en ernstige AE’s (‘serious adverse event’, SAE) vonden plaats in de eerste 6 maanden na de exa-cel-infusie. AE’s gerelateerd aan exa-cel kwamen voor bij 28,3% van de deelnemers. Bij geen van de deelnemers werd een aan exa-cel gerelateerde SAE waargenomen. Eén patiënt overleed aan door Covid-19-gerelateerd respiratoir falen. Geen enkele patiënt stopte voortijdig met de studie of ontwikkelde een maligniteit.

Conclusie

Uit deze tussentijdse analyse van de fase III-studie CLIMB SCD-121 is naar voren gekomen dat behandeling met exa-cel tot een duurzame toename in HbF leidt. Exa-cel beperkt het aantal VOC’s en aan VOC-gerelateerde ziekenhuisopnamen sterk en langdurig. Het bijwerkingenprofiel van de exa-celbehandeling komt overeen met de bijwerkingen die gerapporteerd worden bij myeloablatieve bulsufanconditionering en autologe stamceltransplantaties. Op basis van deze resultaten lijkt het erop dat SCD in potentie na één toediening met exa-cel kan genezen.

Referentie

Frangoul H, et al. Exagamglogene autotemcel for severe sickle cell disease. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S273.