Emicizumab: een effectieve behandeloptie bij kinderen met hemofilie A en remmers
De resultaten van de fase III HAVEN-2-studie, waarbij het bispecifieke gehumaniseerde monoclonale antilichaam emicizumab bij kinderen met hemofilie A en remmers werd onderzocht, lieten zien dat profylaxe met emicizumab bloedingen effectief kon voorkomen of in ieder geval het percentage bloedingen substantieel kon verlagen. Verder werd emicizumab goed verdragen door deze patiënten en dit resulteerde in een aanzienlijke verbetering van de kwaliteit van leven bij de kinderen in deze studie.
Patiënten met hemofilie A produceren zeer lage waarden van de bloedstollingsfactor VIII (FVIII). Hierdoor lijden deze patiënten meerdere keren per maand aan ernstige bloedingen met name in hun gewrichten. Deze laatstgenoemde bloedingen veroorzaken significante pijn en kunnen uiteindelijk resulteren in niet-reversibele gewrichtsdefecten. De huidige behandeling om bloedingen te voorkomen bestaat uit veelvuldige infusies met FVIII. Door deze behandeling kan de ziekte goed worden gecontroleerd bij de meeste patiënten. Sommige patiënten maken echter antilichamen aan (zogenoemde remmers) die binden aan de toegediende FVIII waardoor dit niet effectief meer is. Emicizumab wordt subcutaan toegediend en bindt aan zowel FIXa en FX waardoor het de functie van de missende FVIIIa kan herstellen en de kans op bloedingen wordt verlaagd.
In de fase III HAVEN-2-studie werden 60 kinderen met hemofilie A geïncludeerd. Om te kunnen deelnemen aan deze studie, moesten de patiënten tussen de 2 en 12 jaar oud zijn (of tussen de 12 en 17 jaar wanneer ze minder dan 40kg wogen). Verder dienden ze episodisch of profylactisch behandeld te worden met overbruggende middelen (‘bypassing agents’, BPAs). Momenteel kunnen binnen deze studie ook patiënten die jonger zijn dan 2 jaar worden behandeld. De patiënten in deze studie werden profylactisch behandeld met emicizumab gedurende ≥52 weken. Het middel kon thuis subcutaan worden toegediend door de verzorger van het kind. Om de effectiviteit te bepalen, werden het jaarlijkse bloedingspercentage (‘annual bleeding rate’, ABR) en reductie in bloedingen met emicizumab vergeleken met de ABR van een eerdere BPA-behandeling uit een prospectieve, non-interventionele studie. Daarnaast werden de aan de gezondheid gerelateerde kwaliteit van leven (‘Health-related quality of life’, HRQoL), de last voor de zorgverlener en de bijwerkingen van de behandeling geanalyseerd.
In de eerder gerapporteerde interimanalyse van de HAVEN-2-studie (n=20), welke gepresenteerd werd tijdens de ISTH 2017, werd aangetoond dat een wekelijkse profylaxe met emicizumab bloedingen kon voorkomen of reduceren en reducties in de ABR versus de BPA-behandeling gaf die van klinisch belang zijn. Tijdens de ‘American Society of Hematology’ (ASH) meeting 2017 werden geüpdate resultaten van deze studie gepresenteerd met 40 extra patiënten (in totaal 60 patiënten).
De mediane leeftijd van de 60 patiënten met hemofilie A in deze studie was 7 jaar (range: 1 - 15) en 57 patiënten waren jonger dan 12. Er werden 3 patiënten die 12 jaar of ouder waren en minder dan 40 kg wogen geïncludeerd. De meeste van deze patiënten hadden ernstige hemofilie A (n=57), 71,7% van de patiënten was eerder behandeld om de remmers te verminderen en 73,3% van de patiënten werd profylactisch met BPA-therapie behandeld. In de 24 weken voorafgaand aan de studie, hadden de patiënten een mediaan van 6 bloedingsepisodes (range 0 – 155) en 65% van de patiënten had meer dan 1 aangedaan gewricht (dwz. een gewricht dat blijft bloeden). De mediane observatietijd voor deze analyse was 9 weken (range: 1,6 – 41,6 weken). In totaal werden 20 patiënten geobserveerd gedurende tenminste 24 weken.
Resultaten
In totaal traden bij 54/57 (94,7%) van de patiënten geen bloedingen op die behandeling nodig maakten; slechts 3 patiënten ervaarden bloedingen die behandeld moesten worden (alle 3 werden veilig behandeld met recombinant FVIIa; 1 spontane bloeding). In totaal hadden 37 van de 57 patiënten (64,9%) geen enkele bloeding. Er werden in totaal 65 bloedingen gerapporteerd bij 20 patiënten. Drieëntwintig patiënten werden gedurende tenminste 12 weken gevolgd en deze patiënten werden geïncludeerd in de ABR-populatieberekening. Deze analyse gaf een ABR van 0,2 (95% BI: 0,06 – 0,62). Dertien patiënten die 12 weken of langer gevolgd zijn in HAVEN-2 en die waren geïncludeerd in een eerdere prospectieve niet-interventionele studie met BPA werden meegenomen in een intra-individuele vergelijking. Deze analyse liet een substantiële reductie in ABR zien met emicizumab profylaxe van 99% in vergelijking met eerdere BPA-behandeling. Tot slot werden er verbeteringen gezien in HRQoL en in de last voor de zorgverleners.
Eerdere studies met emicizumab bij volwassenen en adolescenten gaven zorgen over de bijwerkingen die optraden nadat de patiënten een bloeding hadden gehad tijdens de behandeling. In deze studie, HAVEN-2, werd emicizumab echter goed verdragen met virale bovenste luchtweginfecties en reacties op de injectieplek (elk bij 16,7% van de patiënten) als meest voorkomende bijwerkingen. Er werden geen trombo-embolische gebeurtenissen waargenomen.
Samenvattend laat de HAVEN-2 studie zien dat profylaxe met emicizumab bloedingen bij kinderen met hemofilie A en remmers kan voorkomen of substantieel in aantal reduceert. Een wekelijkse subcutane injectie met emicizumab kan de ziekte- en behandellast aanzienlijk verlagen en mogelijke de nieuwe standaardbehandeling worden van deze patiënten in de toekomst.
Referentie
Young G, Sidonio R, Oldenburg J, et al. HAVEN 2 Updated Analysis: Multicenter, Open-Label, Phase 3 Study to Evaluate Efficacy, Safety and Pharmacokinetics of Subcutaneous Administration of Emicizumab Prophylaxis in Pediatric Patients with Hemophilia A with Inhibitors. Presented at ASH 2017; Abstract 85.
