preheader NTVH

Toevoeging van daratumumab aan lenalidomide en dexamethason bij oudere NDMM-patiënten resulteert in overlevingsvoordeel

Eerdere studies hebben het progressievrije overlevingsvoordeel van daratumumab voor nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom vastgesteld. In de laatste update van de fase III-studie MAIA, waarin daratumumab in combinatie met lenalidomide en dexamethason (D-Rd) versus D-Rd alleen werd onderzocht, waren de gegevens over de totale overleving (‘overall survival’, OS) nog niet matuur. Na bijna vijf jaar follow-up blijkt nu dat D-Rd een significant OS-voordeel biedt ten opzichte van Rd alleen, met een vermindering van 32% van het risico op overlijden.

De fase III-studies ALCYONE, MAIA en CASSIOPEIA hebben het voordeel van daratumumab (DARA) op progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) aangetoond, wanneer dit wordt toegevoegd aan standaardregimes (‘standard of care’, SoC) voor nieuw gediagnosticeerd multipel myeloom (‘newly diagnosed multiple myeloma’, NDMM). Omgekeerd heeft de fase III SWOG S0777-studie VRd (bortezomib, lenalidomide en dexamethason) vastgesteld als SoC-regime voor oudere patiënten met NDMM zonder intentie tot onmiddellijke transplantatie. Desondanks werd bij deze oudere patiënten (≥65 jaar) geen statistisch significant voordeel in algehele overleving (‘overall survival’, OS) waargenomen in vergelijking met Rd (HR: 0,769; p=0,168), waardoor er voor deze patiënten een onvervulde klinische behoefte blijft. Bovendien blijkt uit gegevens uit de praktijk dat ten minste 50% van de niet-getransplanteerde oudere NDMM-patiënten geen vervolgtherapie krijgt, wat suggereert dat de meest effectieve therapie al in de eerstelijnssetting moet worden gebruikt en niet moet worden bewaard voor een recidief. In dit licht werd een update van de fase III-studie MAIA, waarin DARA met een SoC-regime in een overwegend ouder cohort werd onderzocht, gepresenteerd tijdens het EHA 2021 congres.

Studieopzet MAIA-studie

De fase III MAIA-studie is een multicenter, gerandomiseerde, open-label, actief gecontroleerde studie waarin 737 NDMM-patiënten werden geïncludeerd die niet in aanmerking kwamen voor hoge dosis chemotherapie en autologe stamceltransplantatie vanwege hun leeftijd (≥65 jaar) of comorbiditeiten. Patiënten werden 1:1 gerandomiseerd naar Rd (R: 25mg oraal eenmaal daags, op dag 1-21; d: 40mg oraal, op dag 1, 8, 15 en 22) met of zonder DARA in 28-daagse cycli (16mg/kg intraveneus eenmaal per week voor cycli 1-2, eenmaal per 2 weken voor cycli 3-6, en eenmaal per 4 weken daarna). De patiënten werden behandeld tot ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Het primaire eindpunt was PFS, met als belangrijkste secundaire eindpunten algeheel responspercentage (‘overall respons rate’, ORR), OS en het bijwerkingenprofiel.

Sterk verminderd risico op overlijden met D-Rd

De baseline karakteristieken waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. Ongeveer 44% van de deelnemers was ≥75 jaar oud, en slechts 1% was jonger dan 65 jaar. Na een mediane follow-up van 56,2 maanden bereikte D-Rd diepere responsen met significant hogere percentages complete responsen (CR) en zeer goede partiële responsen (‘very good partial responses’, VGPR), vergeleken met Rd alleen. Met meer dan 28 maanden extra follow-up werden de responsen dieper met voortzetting van de DARA-therapie (primaire analyse stringent CR [sCR]: 30%; 56,2 maanden analyse sCR: 35%). In deze geactualiseerde analyse bleef D-Rd een significant PFS-voordeel houden in vergelijking met Rd alleen (mediane PFS: niet bereikt [‘not reached’, NR] versus 34,4 maanden; HR [95%-BI]: 0,53 [0,43-0,66], p<0,0001). Dit PFS-voordeel vertaalde zich ook in een OS-voordeel. D-Rd verminderde het risico van overlijden met 32% in vergelijking met Rd alleen (mediane OS NR in beide armen; HR [95%-BI]: 0,68 [0,53-0,86], p=0,0013). De geschatte 60-maanden OS was 66,3% met D-Rd en 53,1% met Rd. Het gerapporteerde voordeel in OS werd waargenomen in alle vooraf gespecificeerde subgroepen, behalve in de groep met een verminderde leverfunctie bij aanvang (HR [95%-BI]: 1,05 [0,48-2,30]). Dit OS-voordeel gold ook voor patiënten met een hoog cytogenetisch risico (HR [95%-BI]: 0,80 [0,46-1,39]), hoewel patiënten met een standaardrisico een groter voordeel hadden (HR [95%-BI]: 0,64 [0,48-0,85]).

Op het moment van deze verlengde follow-up bleef 42% op D-Rd behandeling, terwijl 18% op Rd bleef. De meest voorkomende redenen voor het staken van de behandeling waren ziekteprogressie (27% versus 34%) en bijwerkingen (13% versus 23%). De mediane tijd tot aan de volgende behandeling werd niet bereikt met D-Rd, bij Rd alleen was dit 42,4 maanden (HR [95%-BI]: 0,47 [0,37-0,59]; p<0,0001). In totaal kreeg 46% van de Rd-patiënten daratumumab als vervolgtherapie. Bij vergelijking van D-Rd met Rd waren de meest voorkomende behandelingsgerelateerde bijwerkingen van graad 3 of hoger neutropenie (54% versus 37%), anemie (17% versus 22%), lymfopenie (16% versus 11%) en pneumonie (19% versus 11%). Na 24 maanden trad een lager percentage graad 3/4 en ernstige bijwerkingen op, vergeleken met de eerste 24 maanden van behandeling in beide armen. Er werden geen nieuwe bijwerkingen waargenomen bij langere follow-up.

Conclusie

Met een significant OS-voordeel en een PFS-norm bij patiënten met NDMM die niet in aanmerking komen voor transplantatie, ondersteunen deze resultaten D-Rd als potentiele nieuwe standaardbehandeling in de eerste lijn voor deze patiënten. Bovendien zijn deze resultaten bereikt in een studiepopulatie van overwegend oudere patiënten, waarbij geen nieuwe bijwerkingen zijn waargenomen bij continue therapie en verlengde follow-up.

Referentie

Facon T et al., Overall survival results with daratumumab, lenalidomide and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone in transplant-ineligible newly diagnosed multiple myeloma: phase 3 MAIA study. Gepresenteerd tijdens EHA 2021; abstract LB1901.

Spreker Thierry Facon

Thierry Facon

Thierry Facon, MD, PhD, University of Lille, CHU Lille, Service des Maladies du Sang, Lille, France

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven