preheader NTVH

Ibrutinib plus venetoclax als eerstelijnsbehandeling bij CLL resulteert in hoge percentages ondetecteerbare minimale restziekte

De CAPTIVATE-studie is een multicentrische fase II-studie, die de combinatie van ibrutinib met venetoclax aan de hand van de diepte van de minimale restziekte (‘minimal residual disease’, MRD) respons in het beenmerg en het perifere bloed onderzocht als eerstelijnsbehandeling van chronisch lymfatische leukemie (CLL) / kleincellig lymfocytair lymfoom (‘small lymphocytic lymphoma’, SLL). Met dit volledige orale, chemotherapievrije behandelregime werden diepe MRD-remissies in zowel beenmerg als perifeer bloed behaald, ook bij hoogrisico patiënten. Daarnaast waren het aantal ziekenhuisopnames vanwege hoogrisico tumorlysissyndroom afgenomen en liet de combinatie ibrutinib plus venetoclax een gunstig bijwerkingenprofiel met hoge percentages van voltooiing van de behandeling zien.

Achtergrond

Ibrutinib is de enige eenmaal daagse remmer van Bruton’s Tyrosine Kinase (BTK), die als eerstelijnsbehandeling bij CLL een significant voordeel in totale overleving heeft laten zien in 2 gerandomiseerde fase III-studies. (RESONATE-2; ECOG1912). Wanneer ibrutinib wordt gecombineerd met de orale BCL2-remmer venetoclax kan er synergistische antitumoractiviteit optreden via mobilisiatie en klaring van CLL-cellen uit de beschermende niches en ziektecompartimenten naast het perifere bloed (PB) en het beenmerg (BM). Een volledig orale eenmaal daagse behandeloptie met een vastgestelde duur van ibrutinib en venetoclax kan leiden tot meer gemak voor de patiënt, gemakkelijkere toediening van de medicatie, een gereduceerd risico op tumorlysissyndroom (TSL) en geen noodzaak meer tot ziekenhuisopname voor het opstarten van venetoclax. CAPTIVATE is een multicenter fase II-studie, waarin is onderzocht of er met ibrutinib plus venetoclax diepe responsen kunnen worden bereikt, inclusief ondetecteerbare MRD, als eerstelijnsbehandeling bij CLL of SLL.

Patiënten (n=164) jonger dan 70 jaar met onbehandelde CLL/SLL, die behandeling nodig hadden, ontvingen 3 cycli ibrutinib lead-in gevolgd door 12 cycli ibrutinib (oraal 420 mg/dag) plus venetoclax (met een ramp-up naar 400 mg/dag oraal). Tijdens EHA 2020 werden de resultaten van de pre-randomisatiefase van het CAPTIVATE MRD-cohort, waarin patiënten waren behandeld met 12 cycli ibrutinib plus venetoclax voorafgaand aan de randomisatie op basis van de MRD, gepresenteerd. De mediane leeftijd van de patiënten was 58 jaar, waarbij ook hoge risicofactoren voorkwamen, zoals del(17p) bij 16%, del(17p) of TP53-mutatie bij 20%, del(11q) bij 16%, complex karyotype bij 19% en ongemuteerd IGHV bij 59% van deze patiënten.

Resultaten

In totaal voltooiden 148 patiënten (90%) de ibrutinib lead-in en alle 12 cycli van ibrutinib plus venetoclax. De mediane behandelduur was 14,7 maanden met ibrutinib en 12,0 maanden met venetoclax. Van de patiënten die bij baseline een hoog TLS-risico hadden, veranderde dit bij 90% naar medium tot laag risico na 3 cycli ibrutinib lead-in en ziekenhuisopname was dusdanig niet meer geïndiceerd bij 66% van deze hoogrisicopatiënten. Bovendien startte 82% van de patiënten de venetoclax ramp-up zonder ziekenhuisopname. Een ondetecteerbare MRD (uMRD, 10-4) werd als beste MRD-respons bereikt door 75% van de patiënten in het PB en bij 72% in het BM; deze kwamen goed met elkaar overeen (90%). Daarnaast steeg het aantal patiënten met uMRD in het PB na 12 cycli van de combinatietherapie. Na een mediane follow-up van 14,8 maanden van alle behandelde patiënten, was het objectieve responspercentage 97%, waarbij 51% van de patiënten een complete respons bereikte. Verder was 98% van de patiënten progressievrij en niet overleden na 15 maanden. Hoge uMRD-percentages werden in het BM gezien, ongeacht de risicofactoren tijdens baseline, dus ook bij hoogrisicopatiënten met del(17p) (75%), del(17p) of TP53-mutatie (70%), del(11q) (83%), complex karyotype (83%), en ongemuteerd IGHV (81%).

Er waren geen dodelijke bijwerkingen (‘adverse events’, AE’s) en AE’s leidden niet vaak tot het stoppen van alle studiebehandelingen (5%). De meest voorkomende AE’s van ibrutinib plus venetoclax waren voornamelijk van graad 1/2 en er werd geen nieuwe toxiciteitssignalen waargenomen. De meest voorkomende graad 3/4 AE’s waren neutropenie (35%), hypertensie (7%), trombocytopenie (5%) en diarree (5%). Graad 3 atriale fibrillatie, majeure bloedingen, infecties en febriele neutropenie kwamen niet vaak voor. Geen enkele patiënt ontwikkelde klinische TLS en TLS beoordeeld door laboratoriumtesten werd als een AE gerapporteerd bij 3 patiënten, waarvan er slechts 1 voldeed aan de Howard-criteria.

Conclusie

Het volledig orale, eenmaal daagse, chemotherapievrije behandelregime van ibrutinib plus venetoclax als eerstelijnsbehandeling van CLL resulteert in consistente, diep MRD-remissies in het beenmerg en het perifere bloed. Hiermee valideren de resultaten van de CAPTIVATE-studie het preklinische synergisme van deze combinatie. Daarnaast leidde de ibrutinib lead-in tot een substantiële reductie van venetoclax gerelateerd TLS-risico en daarmee ook de noodzaak voor intensieve monitoring en ziekenhuisopname. Tot slot had de combinatie ibrutinib plus venetoclax een gunstig bijwerkingenprofiel met een laag percentage patiënten dat de behandeling staakte vanwege bijwerkingen en 90% van de patiënten die alle geplande behandelingen met 3 cycli ibrutinib en 12 cycli ibrutinib plus venetoclax voltooiden.

Referentie

Siddiqi T, Tam CS, Allan JN, et al. First-line ibrutinib (IBR) + venetoclax (VEN) for patients (pts) with chronic lymphocytic leukemia (CLL)/small lymphocytic lymphoma (SLL): efficacy and safety results from CAPTIVATE MRD cohort. Gepresenteerd tijdens EHA 2020; Abstract S158.

Spreker Tanya Siddiqi

Tanya Siddiqi

Tanya Siddiqi, MD, City of Hope National Medical Center, Duarte, CA, USA

 

Zie: Keyslides

 

Naar boven