preheader NTVH

header website

EURO-SKI studie: bijna tweederde van een groot Europees cohort CML patiënten verkeert zes maanden na stoppen van hun TKI nog in majeure moleculaire remissie (MMR)

Tyrosinekinase remmers (TKIs) hebben de overleving van patiënten met CML in de chronische fase aanzienlijk verbeterd. Tot op heden werd aangenomen dat de behandeling levenslang moest worden voortgezet. Eerder lieten enkele klinische studies echter zien dat een behandeling met een TKI met succes gestaakt kan worden bij 40-60% van de patiënten die een langdurige diepe moleculaire respons (MR) bereiken (MR4 of beter).1,2,3,4

‘Proof of concept’ voor het veilig kunnen stoppen met TKIs en toch behandelingsvrij blijven met behoud van een diepe MR (Treatment-Free Remission, TFR) in chronische fase CML werd voor het eerst geleverd in de STIM-studie.4 Aan deze studie deden patiënten mee met een langdurige, diepe MR die al jarenlang op imatinib stonden (mediane behandelduur 59 maanden). Ongeveer 40% van de patiënten die meededen aan de STIM-studie behield hun TFR (gedefinieerd als. geen verlies van de diepe MR) na het stoppen van de TKI behandeling.4

Gelijksoortige uitkomsten werden gezien in de daaropvolgende TKI TFR studies, alhoewel verschillen in studie-opzet een directe vergelijking van de uitkomsten niet goed mogelijk maken. De laatstgenoemde studies toonden een relatie aan tussen het behoud van de TFR en een langere duur van de TKI behandeling.5,6,7,8

Zo evalueerde de éénarmige fase 2 ENESTfreedom-studie (NCT01784068) het kunnen stoppen met nilotinib en desondanks in TFR kunnen blijven van patiënten die een aanhoudende, diepe MR bereikten na een eerstelijnsbehandeling met nilotinib. Binnen de ENESTfreedom studie bleek dat meer dan 50% van de patiënten in TFR bleven 48 weken na het staken van nilotinib. Dit is klinisch gezien waardevol voor patiënten die relatief kort op nilotinib therapie hebben gestaan (≈ 3.6 jaar).5 Opmerkelijk was dat diegenen die niet in TFR bleven, maar wél in de studie, hun MMR herwonnen. Van deze groep startten de meesten opnieuw met nilotinib en kwamen daardoor wederom in MR4,5.

De éénarmige, fase 2 ENESTop-studie (NCT01698905) evalueerde het vermogen van patiënten om in TFR te blijven na het bereiken van een diepe MR met nilotinib na een switch vanaf imatinib naar nilotinib.6 De ENESTop is tot op heden de studie met de grootste database van prospectieve TFR-data van CML patiënten in de chronische fase die een langdurige diepe MR bereikten na een switch van imatinib naar nilotinib. In totaal werden 163 patiënten geïncludeerd in de studie en opgenomen in de consolidatiefase, hiervan bereikten 126 patiënten de TFR fase. Na 48 weken bleek dat 58% van de patiënten nog in TFR was. De resultaten van de ENESTop-studie, samen met die van de ENESTfreedom-studie, tonen aan dat méér patiënten die overgingen op nilotinib in TFR komen, vergeleken met diegenen die doorgaan met imatinib.6

De EURO-SKI-studie

Momenteel onderzoekt de European Stop TKI (EURO-SKI)-studie welke klinische of biologische factoren een succesvolle stop bepalen en hoe daarna het aantal patiënten met een duurzame diepe MR verhoogd kan worden.7,8,9

In totaal werden in de EURO-SKI studie 868 volwassen patiënten met CML in de chronische fase geïncludeerd. Dit cohort was afkomstig van 11 Europese landen met in totaal 61 deelnemende studiecentra. Voorwaarde voor inclusie was onder andere dat patiënten minstens 3 jaar behandeld moesten zijn met een TKI en vanaf 1 jaar voorafgaand aan de start van de studie een MR4 of beter moesten hebben. Dat laatste feit moest gebleken zijn uit de uitkomst van 3 individuele PCR testen verricht in het jaar voor de studie. Patiënten die niet reageerden op eerdere TKI behandeling, mochten niet meedoen aan de studie. Het primaire eindpunt was de moleculaire relapsvrije overleving op een bepaald moment in de tijd na het staken van de TKI behandeling (ofwel: de overleving zonder verlies van de majeure moleculaire remissie, MMR).

Tijdens de EHA 2016 werden door Richter et al. de resultaten gepresenteerd van alle 868 geïncludeerde patiënten na tenminste een follow-up van 6 maanden, op basis van ‘intention-to-treat’ (ITT).9

Van de 868 CML patiënten die geïncludeerd werden in de periode juni 2012-december 2014, kwamen er 772 daadwerkelijk in aanmerking voor deelname. Hiervan was 46,6% vrouw en van hen was de mediane leeftijd bij diagnose 51,9 jaar en bij het stoppen van de TKI behandeling 60,3 jaar. In totaal bleek volgens de EUTOS en SOKAL score respectievelijk 10% en 18% van het cohort tot een hoog-risico subgroep te behoren.9

Meest gebruikte voorbehandeling

De meest voorkomende behandeling voorafgaand aan de TKI bestond bij 390 patiënten uit hydroxyureum en bij 87 patiënten uit interferon. De meest gebruikte eerstelijns TKI bleek imatinib te zijn (94%); bij 2% was dit dasatinib en bij 4% nilotinib. Als gevolg van intolerantie schakelden 115 patiënten over naar een tweedelijns TKI, namelijk 58 patiënten naar dasatinib, 7 naar imatinib en 49 naar nilotinib.

Mediane duur van de TKI behandeling

De tijdsduur die verstreek tussen het moment van de diagnose CML en de eerste dag van staken van de TKI varieerde tussen 36,7 maanden en 270,7 maanden met een mediane tijd van 92,7 maanden.

De mediane behandelduur met TKI bedroeg 91 maanden (range: 36,3 maanden tot 170,3 maanden). Het mediane tijdsverloop gerekend vanaf het bereiken van een stabiele MR4 tot aan het moment van staken van de TKI, was 56,3 maanden (range: 12,6 maanden tot 159,8 maanden). Een MR4 werd gemiddeld bereikt na een periode van 21,0 maanden. Bij 717 patiënten kon een moleculaire relapsvrije overleving worden bepaald.

De mediane moleculaire follow-up was 10 maanden. Van deze patiënten, verloren 331 hun MMR, overleden er 4 in de remissiefase en waren er 381 nog immer in MMR ten tijde van de laatste follow-up visite (range: 1-36 maanden). Dit resulteert in een moleculaire relapsvrije overleving van 62% na 6 maanden te zijn gestopt (95% betrouwbaarheidsinterval (CI): 58% - 65%), van 56% (CI: 52% - 59%) na 12 maanden en 51% (CI: 47% - 55%) na 24 maanden.

De uitkomsten van de studie laten zien dat 62% van het studiecohort 6 maanden na het stoppen van de TKI behandeling nog steeds hun behandelrespons (MMR) behouden had. Dit was na 12 maanden ook nog het geval bij 56% van de patiënten. Tevens bleek er een statistisch significante relatie aanwezig tussen de behandelduur en de aanwezigheidsduur van MR4 (dwz. met de MMR status na 6 maanden).

Prognostische factoren voor het met succes stoppen van de TKI behandeling

De duur van de TKI behandeling en het aanwezig zijn van een diepe MR (MR4 of beter) voorafgaand aan het staken van de behandeling waren prognostische factoren voor een succesvolle beëindiging van de behandeling. Of een patiënt man of vrouw was, leeftijd of de risicoscore (SOKAL, EUTOS) waren hierop echter niet van invloed, zo bleek uit de uitkomsten van de studie. Richter en team verwachten dat de resultaten van een tweede analyse van de data over 3 jaar beschikbaar zullen komen.

Conclusies

Binnen de EURO-SKI-studie werden hoge percentages moleculaire relapsvrije remissie waargenomen bij patiënten met chronische fase CML na het staken van de TKI-behandeling. Bijna tweederde van de patiënten van het studiecohort bleek 6 maanden na het stoppen met de TKI hun MMR behouden te hebben (62%). Na 12 maanden was hiervan nog sprake bij meer dan de helft van de patiënten (56%). Statistisch significante prognostische factoren voor het succesvol staken van de behandeling waren de duur van de TKI-behandeling alsmede het hebben van een diepe MR vóór het staken van de TKI (MR 4 of beter). De EURO-SKI-studie zal in de toekomst meer licht werpen op de vraag welke andere factoren het aantal patiënten dat een duurzame MMR houdt na stoppen van de TKI, beïnvloeden. ‘Over 3 jaar staat een nieuwe analyse gepland,’ aldus de onderzoekers.

Referenties

  1. Sweet K, Oehler VG. Discontinuation of tyrosine kinase inhibitors in chronic myeloid leukemia: when is this a safe option to consider? Hematology 2013 2013:184-188.
  2. Ross DM, Branford S, Seymour JF, et al. Safety and efficacy of imatinib cessation for CML patients with stable undetectable minimal residual disease: results from the TWISTER study. Blood July 25, 2013; Blood: 122 (4).
  3. Rea D, Nicolini FE, Tuliez M, et al. Dasatinib or nilotinib discontinuation in chronic phase (CP)-chronic myeloid leukemia (CML) patients (pts) with durably undetectable BCR-ABL transcripts: Interim analysis of the STOP 2G-TKI study with a minimum follow-up of 12 months — On behalf of the French CML group Filmc. Proc ASH 2014; Abstract 811.
  4. Mahon FX, Réa D, Guilhot J, et al. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010 Nov;11(11):1029-35.
  5. Saglio G, Masszi T, Casares M, et al. Results from ENESTfreedom: treatment-free remission (TFR) following frontline nilotinib (NIL) in patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Abstract LB618, poster presented during EHA 2016, Copenhagen.
  6. Hughes TP, Boquimpani C, Takahashi, N, et al. Results from ENESTop: treatment-free remission (TFR) following switch to nilotinib (NIL) in patients (PTS) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). Abstract LB237, poster presented during EHA 2016, Copenhagen.
  7. Mahon FX, Richter J, Guilhot J et al. Interim analysis of a pan European stop tyrosine kinase inhibitor trial in chronic myeloid leukemia: The EURO-SKI study. Proc ASH 2014; Abstract 151.
  8. Mahon FX. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML. Ann Hematol 2015,94:S187-93.
  9. Richter J. Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors in a very large cohort of European Chronic Myeloid Leukemia patients: results of the EURO-SKI trial. Abstract S145, presented during Presidential Symposium, EHA 2016, Copenhagen.

Spreker Johan Richter

 Richter

Johan Richter, MD, PhD,
Chief Physician at the Department for Molecular Medicine and Gene Therapy and Section for Hematology, Department of Medicine, University Hospital of Lund, Zweden


Zie: Keyslides

Naar boven