Mitoxantrone toegevoegd aan fludarabine, cyclofosfamide en rituximab bij onbehandelde CLL-patiënten zorgt niet voor een betere respons
Fase-II data gepresenteerd tijdens EHA 2013 tonen hoge percentages complete remissie (CR) en MRD (minimale residuele ziekte) negativiteit aan met fludarabine, cyclofosfamide en rituximab (FCR) in de behandeling van CLL-patiënten. Indien mitoxantrone wordt toegevoegd aan de behandeling resulteerde dit echter niet in een verbeterde respons. Mitoxantrone in combinate met FCR zal dan ook niet verder onderzocht worden in een fase III-studie.
In vergelijking met FC, resulteert FCR in een langere progressievrije- (progression-free survival, PFS) en totale overleving (overall survival, OS). Ongerandomiseerde studies suggereren dat toevoeging van mitoxantrone mogelijk kan leiden tot hogere percentages remissie indien dit wordt toegevoegd aan FCR (FCM-R). Uit een eerdere studie bleek verder dat FCM-R veilig en potentieel effectief is in de behandeling van eerder behandelde CLL- patiënten. In de fase-IIb ADMIRE studie werd een behandeling met orale FCR vergeleken met FCM-R bij onbehandelde CLL-patiënten.
In het totaal werden 218 onbehandelde CLL-patiënten gerandomiseerd tussen 6 cycli orale FCR (N= 109) (iv rituximab op dag 1 van elke cyclus [375 mg/m2 in cyclus 1; 500 mg/m2 tijdens cycli 2-6], orale fludarabine 24 mg/m2/dag gedurende 5 dagen en orale cyclofosfamide 150 mg/m2/dag gedurende 5 dagen) of FCM-R (N= 109) (idem als FCR met toevoeging van intraveneus mitoxantrone [6 mg/m2/dag op dag 1 van elke cyclus]). Patiënten met neutropenia, waardoor de therapie werd uitgesteld, kregen G-CSF toegediend.
In het totaal ontving 71,6% van de patiënten in de studie alle zes de cycli (76,6% voor FCR versus 66,7% voor FCM-R). Vijfentwintig patiënten in de FCR arm en 36 in de FCM-R arm onderbraken de therapie, hoofdzakelijk ten gevolge van toxiciteit (16/25 bij FCR en 27/36 bij FCM-R). Bij 67,3% van de FCR behandelde patiënten moest de dosis op de één of andere manier worden aangepast. In de FCM-R arm bedroeg dit 72,2%. In de FCR arm kreeg 56,1% van de patiënten op een bepaald ogenblik G-CSF toegediend waarvan 38,3% tijdens de eerste drie cycli. In de FCM-R arm bedroegen deze percentages respectievelijk 63,9% en 44,4%. Het primaire eindpunt van CR, 3 maanden na behandeling, kon worden geëvalueerd bij 197 patiënten (96 in FCR arm en 101 in FCM-R arm). Deze analyse resulteerde in CR van 69,8% in de FCR arm en 69,3% in de FCM-R arm. Het percentage partiële remissies bedroeg respectievelijk 27,1% en 27,7%, resulterend in een totale respons van 96,9% in de FCR arm en 97,0% bij de met FCM-R behandelde patiënten. Uit een flowcytometrische MRD-analyse bleek dat 60,8% van de FCR patiënten MRD negatief was ten opzichte van 51,0% in de FCM-R arm. In een subgroepanalyse van patiënten met een verlaagde creatinineklaring stelde men een vergelijkbaar percentage CR vast als dat gold voor de totale studiepopulatie.
In het totaal kwamen 153 ernstige neveneffecten in de studie voor. Het betrof voornamelijk infecties (43 bij FCR versus 47 bij FCM-R), gastrointestinale problemen (5 bij FCR versus 2 bij FCM-R) en problemen met het bloed of het lymfekliersysteem (4 bij FCR versus 6 bij FCM-R).
Samengevat was een behandeling met FCR in de gepresenteerde studie geassocieerd met hoge CR percentages en een hoog gehalte MRD-negativiteit. Het toevoegen van mitoxantrone aan FCR zorgde echter niet voor een betere respons. Het orale FCR regime werd goed verdragen met vergelijkbare resultaten voor de subgroep van patiënten met een verlaagde creatinineklaring (tussen 30 en 60 ml/min), een groep patiënten die over het algemeen ongeschikt geacht wordt voor een behandeling met FCR.
Referentie
P. Hillmen, C. Pocock, A. Rawstron et al. Results of the randomised phase II NCRI ADMIRE trial of FCR and FCM-R in previously untreated CLL: oral FCR is highly effective and safe but the addition of mitoxantrone does not improve responses. Presented at EHA 2013, Abstract 1148.
