Betere uitkomsten na allogene hematopoïetische celtransplantatie met CPX-351-inductie bij oudere AML-patiënten
Een exploratieve analyse van een fase III-studie toonde aan dat CPX-351, een liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine, resulteert in betere uitkomsten na een allogene hematopoïetische celtransplantatie (HCT) bij oudere patiënten met hoog-risico acute myeloïde leukemie (AML), in vergelijking met standaard cytarabine en daunorubicine. Met CPX-351 werden 53% minder sterfgevallen gerapporteerd in de eerste 100 dagen na transplantatie. Deze resultaten suggereren dat CPX-351 een effectieve overbrugging is naar een succesvolle HCT voor een subgroep van AML-patiënten die een zeer slechte prognose hebben.
Vergeleken met jongere patiënten hebben AML-patiënten die ouder zijn dan 60 jaar lagere remissiepercentages met toegenomen mortaliteit tijdens behandeling met intensieve inductiechemotherapie. CPX-351 (Vyxeos) is een liposomale formulering van cytarabine en daunorubicine die in een molaire verhouding van 5:1 zijn samengevoegd. Eerdere resultaten van een fase III, gerandomiseerde, open-label studie naar CPX-351 vs. 7+3 cytarabine en daunorubicine bij nieuw gediagnosticeerde, oudere patiënten met secundaire AML wezen al op een betere overleving bij patiënten die met CPX-351 waren behandeld (mediane OS 9,56 vs. 5,59 maanden; HR: 0,69; p=0,005). Tijdens de ASH 2016 werd een exploratieve analyse gepresenteerd van patiënten die een allogene HCT ondergingen na inductietherapie. Het doel van deze analyse was om het effect van de HCT op de uitkomst in de verschillende studie-armen te onderzoeken. Dit is interessant, omdat slechts een klein deel van de AML-patiënten in deze leeftijdscategorie momenteel kan worden genezen met enkel chemotherapie.
In de betreffende fase III-studie werden 309 patiënten geïncludeerd met nieuw gediagnosticeerde secundaire AML, in de leeftijd van 60 tot 75 jaar, met in de voorgeschiedenis eerdere cytotoxische therapie, myelodysplastisch syndroom (MDS) (al dan niet met eerdere behandeling met hypomethylerende middelen), of AML met WHO-gedefinieerde MDS-gerelateerde cytogenetische afwijkingen. De deelnemers werden gerandomiseerd naar ofwel CPX-351-inductie (100 eenheden/m2 [100 mg/m2 cytarabine en 44 mg daunorubicine mg/m2] op de dagen 1, 3, en 5 [alleen bij de eerste inductie]), of naar standaard 7+3-inductie (cytarabine 100 mg/m2/dag x 7 dagen plus daunorubicine 60 mg/m2 op de dagen 1, 2, en 3 [eerste inductie] of x 5 dagen [herinductie/consolidatie] plus daunorubicine 60 mg/m2 op dag 1 en 2).
In totaal werden 153 patiënten gerandomiseerd naar de CPX-351-arm en 156 patiënten kregen de 7+3 inductie. Uit beide armen werden de patiënten die een complete respons (CR) of een CR met incomplete plaatjes- of neutrofielherstel (n=125) bereikten, voorgedragen voor een allogene HCT zodra mogelijk. Eenennegentig patiënten ondergingen een transplantatie: 52 (34%) uit de CPX-351-arm en 39 (25%) uit de 7+3-arm. Zowel de patiënt- als de AML-karakteristieken waren in beide armen gelijk. In de CPX-351-arm was het percentage oudere patiënten (70 jaar of ouder) die een transplantatie ondergingen echter hoger (31% met CPX-351, vs. 15% met 7+3).
Het sterftepercentage in de eerste 100 dagen na transplantatie bedroeg 9,6% in de CPX-351-arm tegenover 20,5% in de 7+3-arm. De belangrijkste oorzaken van overlijden in de 100 dagen na de HCT waren refractaire AML (3,8% met CPX-351, 7,7% met 7+3), graft-versus-hostziekte (3,8% met CPX-351, 2,6% met 7+3) en renale, respiratoire, of multi-orgaanfalen, of septische shock (geen met CPX-351, 2,6% voor elke met 7+3). Een overlevingsanalyse vanaf de tijd van de HCT (n=91) liet een opvallend betere OS zien voor patiënten die met CPX-351 waren behandeld (mediane OS niet bereikt met CPX-351 vs. 10,25 maanden voor 7+3; HR: 0,46; p=0,0046). De cox proportional hazards HR, waarin de transplantatie een tijdsafhankelijke variabele was, was 0,51 (95%-BI: 0,35-0,75; p=0,0007), in het voordeel van CPX-351.
Samenvattend bleken de uitkomsten na allogene transplantatie bij oudere patiënten met hoog-risico AML beter bij degenen die met CPX-351 waren behandeld. Deze resultaten dienen echter met voorzichtigheid te worden geïnterpreteerd, aangezien het een exploratieve analyse van een niet-gerandomiseerde subgroep betreft. Desalniettemin kan op basis van deze resultaten gesteld worden dat CPX-351 een brug naar een succesvolle transplantatie kan zijn voor een subgroep van AML-patiënten met een slechte prognose. Met CPX-351 werd een lagere inductie-gerelateerde morbiditeit en mortaliteit gezien, wat erop duidt dat patiënten op het moment met transplantatie in een betere conditie zijn. Ook was de ziektecontrole beter met CPX-351, wat leidde tot een groter aantal patiënten dat een CR bereikte voor transplantatie.
Referentie
Lancet J, Hoering A, Uy G, et al. Survival following allogeneic hematopoietic cell transplantation in older high-risk acute myeloid leukemia patients initially treated with CPX-351 liposome injection versus standard cytarabine and daunorubicin: subgroup analysis of a large phase III trial. Presented at ASH 2016; Abstract 906.
