preheader NTVH

ash2015

Venetoclax-monotherapie induceert diepe remissies bij patiënten met recidiverende of refractaire chronische lymfatische leukemie en een 17p-deletie

Resultaten van een fase II-studie laten zien dat venetoclax, een orale remmer van Bcl-2, een veelbelovende behandeloptie is voor patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) met een deletie van de chromosomale arm 17p. CLL-patiënten met een del(17p) hebben een zeer slechte prognose en beperkte therapeutische opties. In de gepresenteerde studie met 107 CLL-patiënten met een del(17p) bleek het totale responspercentage (‘overall response rate’, ORR) met venetoclax zeer hoog met 79,4%. Opmerkelijk hierbij was dat bij meer dan 20% van de geëvalueerde patiënten geen minimaal residuele ziekte (MRD) werd aangetroffen. Bij meer dan 10% van de responderende patiënten stelde men bovendien een zeer diepe respons vast. Dit is opmerkelijk aangezien dergelijke diepe responsen tot op heden niet gerapporteerd werden bij del(17p) CLL-patiënten.

CLL-patiënten die drager zijn van een del(17p) hebben een zeer slechte prognose en beperkte therapeutische opties. De mediane progressievrije overleving (‘progression-free survival’, PFS) met eerstelijns-chemotherapie bij deze patiënten is korter dan 12 maanden. Venetoclax is een orale remmer van Bcl-2, een eiwit dat een cruciale rol speelt in het apoptoseproces. Bcl-2 wordt tot overexpressie gebracht bij CLL-patiënten, wat resulteert in een accumulatie van leukemische cellen. In een eerder gerapporteerde fase I-studie toonde men een ORR van 77% aan met venetoclax in een populatie patiënten met recidiverende of refractaire CLL. Deze positieve resultaten vormden de rationale om venetoclax verder te evalueren in een pivotale fase II-studie met del(17p) CLL-patiënten.

In totaal werden 107 patiënten met recidiverende of refractaire del(17p) CLL behandeld met een dagelijkse dosis venetoclax. Bij aanvang van de behandeling werd een schema gebruikt waarin de venetoclax-dosis systematisch werd opgehoogd. Dit werd gedaan om tumorlysissyndroom te vermijden. Patiënten werden verder behandeld met een dagelijkse dosis van 400 mg venetoclax tot het optreden van ziekteprogressie. Het primaire eindpunt van de studie was ORR, geëvalueerd door een onafhankelijk comité. De effectiviteit werd geëvalueerd nadat patiënten gedurende 36 weken waren behandeld, of bij het optreden van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. De secundaire eindpunten van de studie waren onder meer het percentage complete (CR) en partiële responsen (PR), de tijd tot het optreden van de eerste respons, de duur van de respons (‘duration of response’, DoR), PFS, totale overleving (‘overall survival’, OS) en veiligheid.

De gerapporteerde ORR in de studie bedroeg 79,4%. Bij 8 patiënten stelde men een CR, of een CR met een onvolledig beenmerg herstel (CRi) vast en bij 3 patiënten zag men een nodulaire PR. Een normale PR werd geobserveerd bij 74 patiënten. Bij 22 patiënten bleef een respons op venetoclax uit. Bij 84,7% van de responderende patiënten hield de respons aan voor langer dan 12 maanden. Van de 87 patiënten in de studie met lymfocytose bij aanvang van de studie, waren er slechts 4 waar het aantal witte bloedcellen niet normaliseerde (minder dan 4x109/L witte bloedcellen). De mediane tijd tot het optreden van deze normalisatie was 22 dagen. De mediane duur tot het optreden van een eerste respons bedroeg 0,8 maanden en de duur tot een eerste CR of CRi was gemiddeld 8,2 maanden. De MRD status werd geanalyseerd bij 45 patiënten en bij 18 van hen stelde men MRD-negativiteit vast. De mediane DoR, PFS en OS waren nog niet bereikt op het moment van de analyse, maar het gehalte PFS en OS na 12 maanden bedroeg respectievelijk 72,0% en 86,7%.

De toxiciteit van venetoclax was over het algemeen aanvaardbaar in deze groep CLL patiënten met een erg hoog risico. Graad 3/4 neveneffecten werden gerapporteerd bij 76% van de patiënten. Het ging hierbij voornamelijk over neutropenie (40%), anemie (18%), of trombocytopenie (15%). De incidentie van infecties was echter laag. De meest voorkomende hooggradige infecties met venetoclax waren gelokaliseerd in de bovenste luchtwegen (2%). Van de 11 overlijdens in de studie waren er 7 het gevolg van progressieve ziekte en 4 waren er gerelateerd aan neveneffecten.

Samengevat is venetoclax monotherapie in staat om diepe responsen te induceren bij moeilijk te behandelen CLL patiënten met een del(17). Bij meer dan 10% van de patiënten zag men erg diepe responsen, wat ongezien is bij hervallen, of refractaire CLL patiënten met een del(17p). Daarnaast stelde men bij meer dan 20% van de geëvalueerde patiënten MRD negativiteit vast na een venetoclax behandeling. Venetoclax vormt zo een aantrekkelijke component voor toekomstige behandelregimes voor del(17p)-positieve CLL patiënten.

Referentie

Stilgenbauer S, Eichhorst B, Schetelig J et al. Venetoclax (ABT-199/GDC-0199) Monotherapy Induces Deep Remissions, Including Complete Remission and Undetectable MRD, in Ultra-High Risk Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: Results of the Pivotal International Phase 2 Study. Presented at ASH 2015; Abstract #LBA-6.

Spreker Stephan Stilgenbauer

 Stilgenbauer

Prof. dr. Stephan Stilgenbauer, MD, PhD,
Universität Ulm, Duitsland


Zie: Keyslides

Naar boven