ASC4FIRST: asciminib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde chronische myeloïde leukemie
Patiënten met chronische myeloïde leukemie (CML) ondergaan vaak langdurige behandelingen met tyrosinekinaseremmers (TKI’s). Veel nieuw gediagnosticeerde patiënten bereiken geen optimale respons met standaard TKI-behandeling. Langdurige behandeling met TKI’s kan onder andere gepaard gaan met nierfalen, pleurale effusie en gastro-intestinale en cardiovasculaire voorvallen. Aanhoudende bijwerkingen van een lage graad kunnen een negatieve invloed hebben op de therapietrouw. Asciminib is een TKI die BCR-ABL op een specifiek wijze remt, waardoor ongewenste ‘off-target’ effecten tot een minimum worden beperkt. In de ASC4FIRST-studie werd asciminib-behandeling vergeleken met behandeling met standaard TKI’s bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CML in de chronische fase.
Studieopzet
In de multicentrische, gerandomiseerde ‘open-label’-fase III-studie ASC4FIRST werden de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van asciminib versus door onderzoekers geselecteerde TKI’s (imatinib, nilotinib, dasatinib of bosutinib) onderzocht bij niet eerder behandelde volwassen patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphiachromosoom-positieve (Ph+) CML in de chronische fase. Patiënten kwamen in aanmerking voor inclusie indien zij voor randomisatie niet langer dan twee weken waren behandeld met een TKI. Voor randomisatie werd voor alle patiënten door de onderzoekers een TKI-behandeling (bestaande uit imatinib of een TKI van de tweede generatie) geselecteerd, in het geval zij zouden worden gerandomiseerd naar de door de onderzoekers bepaalde behandelgroep. Na uitsplitsing op basis van de ELTS-risicocategorie en de geselecteerde TKI werden patiënten 1:1 gerandomiseerd tussen asciminib (80 mg, eenmaal daags) of de standaarddosis van een door de onderzoekers geselecteerde TKI (TKI-groep). Binnen de beide behandelgroepen bleef onderscheid gemaakt worden tussen patiënten die voorafgaand aan de randomisatie in aanmerking kwamen voor imatinib (imatinib-stratum) of een TKI van de tweede generatie (2G-TKI-stratum). De twee primaire uitkomstmaten van de studie waren: de ‘major molecular response’ (MMR) na 48 weken bij alle patiënten en de MMR na 48 weken in het imatinib-stratum. De MMR na 48 weken in het 2G-TKI-stratum was een secundaire uitkomstmaat. Andere secundaire uitkomstmaten waren onder meer het veiligheidsprofiel en de verdraagbaarheid van de behandelingen.
Resultaten
De baselinekenmerken van de patiënten in de asciminib- en TKI-groep waren kwamen in grote mate overeen. Patiënten in het imatinib-stratum waren ouder en liepen een hoger risico op cardiovasculaire aandoeningen dan patiënten in het 2G-TKI-stratum, mogelijk omdat artsen bij deze patiëntkenmerken een voorkeur hadden voor imatinib. In totaal werden er 201 patiënten behandeld met asciminib, waarvan 101 patiënten in het imatinib-stratum en 100 in het 2G-TKI-stratum. In de TKI-groep werden 102 patiënten behandeld met imatinib en 102 patiënten met een 2G-TKI. Na een mediane follow-upduur van 16,3 maanden in de asciminibgroep en 15,7 maanden in de TKI-groep bleek de MMR na 48 weken superieur bij behandeling met asciminib ten opzichte van een TKI, zowel in de algehele populatie (67,7% bij asciminib vs. 49,0% bij TKI) als in het imatinib-stratum (69,3% bij asciminib vs. 40,2% bij een TKI [i.c. imatinib]). Na 48 weken was de cumulatieve MMR-incidentie 66,5% in de asciminibgroep versus 46,3% in de TKI-groep. Ook binnen het imatinib-stratum werd een hogere cumulatieve MMR-incidentie gezien bij asciminib dan bij een TKI, in dit geval imatinib (69,1% bij asciminib vs. 38,0% bij imatinib). Na 48 weken was de MMR in het 2G-TKI-stratum hoger bij behandeling met asciminib dan bij behandeling met een TKI (66,0% bij asciminib vs. 57,8% bij een 2G-TKI). Het veiligheidsprofiel van asciminib was gunstiger dan dat van TKI, waarbij de asciminibgroep als geheel werd vergeleken met de imatinib- en 2G-subgroepen binnen de TKI-groep. Asciminib was in vergelijking met TKI (imatinib + 2G-TKI) gerelateerd aan een hogere MMR in alle onderzochte ELTS-risico- en leeftijdsgroepen, alsmede bij patiënten van beide geslachten. De meest voorkomende ongewenste voorvallen (‘adverse events’, AE’s) waren trombocytopenie (asciminib: 28,0%; imatinib: 28,3%; TKI-2G: 34,3%), neutropenie (resp. 25,0%, 31,3% en 34,3%), diarree (15,5%, 26,3% en 25,5%) en anemie (11,5%, 26,3% en 22,5%). AE’s van graad ≥3 kwamen voor bij 38,0% van de patiënten in de asciminibgroep, bij 44,4% in de imatinib-subgroep en bij 54,9% in de 2G-TKI-subgroep. Arteriële occlusieve voorvallen werden gezien bij 1% van de patiënten in de asciminibgroep, 0% in de imatinib-subgroep en 2% in de 2G-TKI-subgroep. Behandelingen met asciminib werden minder vaak stopgezet (asciminib: 4,5%; imatinib: 11,1%; 2G-TKI: 9,8%) en de dosis werd minder vaak aangepast ten opzichte van de behandeling met een TKI (resp. 30,0%, 39,4%, 52,9%).
Conclusie
Volgens de onderzoekers tonen de resultaten van deze primaire analyse van de ASC4FIRST-studie aan dat behandeling met asciminib bij patiënten met nieuw gediagnosticeerd Ph+ CML superieur is aan de behandeling met andere TKI’s, zowel ten aanzien van de effectiviteit als de veiligheid en verdraagzaamheid van de behandeling. Prof. Hochhaus spreekt aan het eind van zijn presentatie de verwachting uit dat asciminib in de toekomst mogelijk de zorgstandaard kan worden voor eerstelijnsbehandeling van CML.
Referentie
Hochhaus A, et al. Asciminib provides superior efficacy and excellent safety and tolerability vs tyrosine kinase inhibitors in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in the pivotal ASC4FIRST study. Gepresenteerd tijdens EHA 2024; abstract S103.