Genetisch gemanipuleerde T-cellen kunnen progressieve ziekte na een stamceltransplantatie bij patiënten met B-celmaligniteiten elimineren
Resultaten van een fase I-studie suggereren dat een infusie met anti-CD19 donor chimere antigeenreceptor (CAR)-T-cellen een veelbelovende behandeloptie is voor patiënten met een recidief van een B-celmaligniteit na een allogene stamceltransplantatie (allo-SCT). Uit de studie bleek namelijk dat een enkele infusie met dergelijke CAR-T-cellen, zonder de toevoeging van chemotherapie of welke andere behandeling dan ook, resulteerde in een remissie bij 8 van de 20 patiënten met een recidief van een B-celmaligniteit na een allo-SCT. Opmerkelijk hierbij was dat bij geen van de behandelde patiënten een graft-versus-host GVHD)-reactie optrad.
Een recidief is de belangrijkste doodsoorzaak bij patiënten die een allo-SCT ondergingen voor een B-celmaligniteit. Bij een dergelijk recidief worden de patiënten doorgaans behandeld met een infusie van niet-gemanipuleerde donorlymfocyten (DLI’s) van de transplantatiedonor. Dergelijke DLI’s blijken echter doorgaans niet erg effectief in het bestrijden van de maligniteit en veelal leidt een dergelijke behandeling tot GVHD, een potentieel dodelijke allogene immuunreactie tegen normaal weefsel van de ontvanger.
In de gepresenteerde klinische studie ging men na of een allogene infusie met T-cellen, die genetisch gemanipuleerd zijn om een CAR tot expressie te brengen gericht tegen het B-celantigeen CD19, in staat is om de progressieve ziekte na een allo-SCT te elimineren bij patiënten met een B-celmaligniteit. De patiënten in de studie werden behandeld met 1 enkele infusie van CAR-T-cellen zonder dat men hierbij nog extra (chemo)therapie toediende. De T-cellen werden geoogst bij de allo-SCT-donor van de ontvanger, waarna ze genetisch werden gemanipuleerd.
In totaal werden 20 patiënten opgenomen in de studie en bij 8 van hen stelde men een remissie vast. Bij 6 patiënten bleek de remissie compleet te zijn, terwijl men bij 2 patiënten een partiële remissie vaststelde. Het responspercentage was het hoogst bij de 5 patiënten met acute lymfatische leukemie (ALL). Daar stelde men bij 4 patiënten een MRD-negatieve complete remissie vast. Twee van deze patiënten hadden na verloop van tijd opnieuw een recidief, maar de derde patiënt was na 18 maanden nog steeds in complete remissie. De vierde patiënt onderging een tweede allo-SCT, terwijl hij in remissie was. Bij de 5 patiënten met chronische lymfatische leukemie (CLL) stelde men 1 complete en 1 partiële remissie vast. Zowel de complete als de partiële remissie houden nog aan na respectievelijk 36 en 18 maanden. Bij 2 CLL patiënten zag men ook stabiele ziekte. Bij de 5 patiënten met een mantelcellymfoom die opgenomen werden in de studie, stelde men 1 complete remissie, 1 partiële remissie en 3 gevallen van stabiele ziekte vast. Opmerkelijk hierbij is dat de complete remissie ondertussen 31 maanden aanhoudt. Ten slotte stelde men bij 3 van 5 patiënten met een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) stabiele ziekte vast na de CAR-T-celinfusie. Eén DLBCL-patiënt had een complete remissie en bij 1 stelde men ziekteprogressie vast. Bij geen enkele patiënt in de studie werd een GVHD gerapporteerd na de CAR-T-celinfusie. De toxiciteit die men vaststelde, omvatte onder meer koorts, tachycardie en hypotensie. De mediane CAR-T-celpiek in het bloed bleek hoger te zijn bij patiënten die een remissie bereikten (39 CAR+ cellen/ml) dan bij patiënten bij wie men geen remissie zag (2 CAR+ cellen/ml, p=0,001). De aanwezigheid van endogene normale en maligne B-lymfocyten in het bloed, voorafgaand aan de CAR-T-celtransfusie, bleek verder geassocieerd te zijn met een hoger CAR-T-celniveau in het bloed na de infusie (p=0,04). Verder stelde men vast dat patiënten die geen remissie hadden een lagere CD8:CD4-ratio van CAR-T-cellen in het bloed hadden op het moment van de piek CAR-T-celspiegel dan patiënten waa r men wel een remissie zag (p=0,007). Het gemiddelde percentage CAR+CD8+ T-cellen die het ‘programmed cell death-1’ (PD-1)-eiwit tot expressie brachten, nam toe van 12% op het moment van de infusie naar 82% op het moment van de CAR-T-celpiek in het bloed (p<0,0001). In lijn hiermee stelde men vast dat het gemiddelde percentage CAR+CD4+ T-cellen met PD-1-expressie toenam van 32% op het moment van de infusie naar 91% op het moment van de CAR-T-celpiek in het bloed (p<0,0001).
Samengevat bevestigen de resultaten van deze studie de hypothese dat een infusie met anti-CD19 donor-CAR-T-cellen een veelbelovende, effectieve en goed te verdragen behandeling is voor het elimineren van progressieve ziekte na allo-SCT bij patiënten met een B-celmaligniteit.
Referentie
Brudno J, Somerville R, Shi V, et al. Allogeneic T-Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor Cause Remissions of B-Cell Malignancies after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation without Causing Graft-Versus-Host Disease. Presented at ASH 2015; Abstract #99.
