Kortere ziekteduur bij myelofibrose lijkt geassocieerd met groter effect ruxolitinib
Uit een analyse van de gepoolde data van de fase III-studies COMFORT I en II blijkt dat myelofibrosepatiënten met intermediair-2 of hoog risico, die minder dan een jaar na het stellen van de diagnose de behandeling startten met ruxolitinib, langer overleven, meer responsen vertonen op miltvolumereductie en een lagere symptoomlast ervaren. Dit suggereert dat myelofibrosepatiënten baat hebben bij het eerder starten met behandelen.
Myelofibrose (MF) is een myeloproliferatief neoplasma dat gekenmerkt wordt door cytopenieën, splenomegalie, belastende symptomen en een slechte algehele overleving. Weinig studies onderzochten of een vroege interventie met gerichte MF-behandeling effect heeft op de respons en overleving. Resultaten van cross-over patiënten in de COMFORT I en II en andere studies waarin de JAK2-remmer ruxolitinib werd onderzocht, duidden op een klinisch voordeel van eerdere start van de behandeling. Het doel van de analyse, die tijdens ASH werd gepresenteerd, was om het verband te onderzoeken tussen MF-ziekteduur voorafgaand aan behandeling met ruxolitinib en de klinische uitkomsten, daarbij gebruikmakend van de gepoolde COMFORT-data.
COMFORT I en II-studies
COMFORT I en II waren fase III-studies waarin ruxolitinib-behandeling werd vergeleken met placebo (I) of best beschikbare behandeling (II) bij patiënten met intermediair-2 of hoogrisico MF. In deze post-hocanalyse werden de gegevens van placebo en best beschikbare behandeling gepoold om samen de controlegroep te vormen. Patiënten werden ingedeeld in subgroepen op basis van ziekteduur voor aanvang van de studiebehandeling: ≤12 of >12 maanden sinds diagnose. Geanalyseerd werd de frequentie van trombocytopenie (<100x109/l of trombocytentransfusie) en anemie (Hb <100g/l of erytrocytentransfusie), respons op miltvolume na 24 en 48 weken, totale symptoomscore vastgesteld met de ‘Myelofibrosis Symptom Assessment Form’ (MFSAF) en algehele overleving.
Resultaten
Er werden in totaal 525 patiënten geïncludeerd in de analyse. De patiëntkenmerken bij aanvang van de studie waren over het algemeen vergelijkbaar tussen de subgroepen. De patiënten met een kortere ziekteduur waren gemiddeld iets jonger en hadden iets hogere bloedwaarden. Trombocytopenie en anemie kwamen minder vaak voor bij de patiënten die eerder waren begonnen met de ruxolitinib-behandeling. Reeds in de periode 4 tot 8 weken na aanvang was sprake van cytopenie bij 18% in de groep met korte ziekteduur versus 33% bij patiënten met meer dan 12 maanden tijd tussen diagnose en start van de behandeling. Voor anemie in die periode waren deze percentages respectievelijk 59% en 72%. In de subgroep met een ziekteduur van minder dan 1 jaar was met ruxolitinib na 24 weken sprake van een hoger percentage van de patiënten dat een reductie in miltvolume van minimaal 35% liet zien (48%), vergeleken met de groep met een langere ziekteduur (33%), maar dit verschil was niet significant. Deze miltresponsen leken ook langer aan te houden met een mediane responsduur die niet werd bereikt met de korte ziekteduur versus 230 weken bij de patiënten met langere ziekteduur, maar ook hier was het verschil niet significant.
De gemiddelde verandering vanaf baseline in totale symptoomscore na 24 weken was numeriek iets groter voor patiënten met een kortere ziekteduur voorafgaand aan de behandeling (52% versus 44%) en een groter deel van de patiënten met een kortere ziekteduur bereikte op dat moment minimaal een halvering van de symptoomscore (56% versus 40%). Het algehele overlevingspercentage na week 240 was wel significant beter onder patiënten die hun ruxolitinib-behandeling startten binnen 12 maanden na de diagnose (63% versus 57%; p=0,0430). De overleving was langer met ruxolitinib versus de controlegroep, ongeacht de ziekteduur. In een multivariabele analyse van de miltvolumerespons kwam naar voren dat een grotere afname in miltvolume werd gezien bij patiënten waar de behandeling startte binnen 12 maanden na diagnose (oddsratio [95%-BI]: 2,075 [1,117-3,898]; p=0,022).
Conclusie
De resultaten in deze analyse duiden op betere klinische uitkomsten bij het eerder starten met ruxolitinib bij patiënten met intermediair-2 en hoogrisico MF. Dit betekent minder cytopenieën, aanhoudende miltvolumereductie, een lagere symptoomlast en een betere algehele overleving. Hoewel een afwachtend beleid bij nieuw gediagnosticeerde patiënten niet ongewoon is, lijkt het dat MF-patiënten baat kunnen hebben bij een eerdere interventie. Voor definitieve conclusies zal echter meer onderzoek vereist zijn.
Referentie
Verstovsek S, Kiladjian JJ, Vannucchi A, et al. Does early intervention in myelofibrosis impact outcomes? A pooled analysis of the comfort I and II studies. Gepresenteerd tijdens ASH 2021; abstract 1505.
