preheader NTVH

header website

HERCULES-studie: caplacizumab laat sterke verbetering zien van de uitkomst bij patiënten met verworven of immuungemedieerde trombotische trombocytopenische purpura

Caplacizumab is een bivalente nanobody gericht op het A1 domein van de Von Willebrandfactor (vWF). Uit de resultaten van de fase III-HERCULES-studie blijkt dat patiënten met een verworven of immuungemedieerde trombotische trombocytopenische purpura (aTTP) die gerandomiseerd waren voor een behandeling met caplacizumab 1,55 meer kans hadden dan de placebogroep om een normalisatie van het bloedplaatjesgehalte te bereiken (p < 0,01). Bovendien bleek in de caplacizumab-groep het risico van TTP-gerelateerd overlijden 74% lager. Ook was  de kans op een majeure tromboembolische gebeurtenis (zoals een herseninfarct) of op een recidief  tijdens behandeling met caplacizumab significant lager dan met placebo (p< 0.0001). Daarnaast  was er een pharmaco-economisch voordeel van de actieve behandeling: patiënten behandeld met caplacizumab  hadden significant minder dagen plasmaferese nodig  (38% minder), brachten minder dagen in de intensive  care door (65% minder) en overall werd er door gebruik van caplacizumab door patiënten minder tijd in het ziekenhuis doorgebracht (31% minder). Caplacizumab bleek goed te worden verdragen met mucocutane bloedingen als de meest voorkomende bijwerking.

Verworven of immuungemedieerde trombotische trombocytopenische purpura (aTTP) is een levensbedreigende trombotische microangiopathie gekenmerkt door ernstige trombocytopenie, microangiopathische hemolytische anemie en ischemie van organen. De onderliggende oorzaak van aTTP is de ontwikkeling van inhiberende autoantilichamen gericht tegen ADAMTS13, een enzym dat verantwoordelijk is voor de splitsing van vWF. Deze antilichamen hebben als gevolg dat patiënten met aTTP ernstig vWF deficiënt zijn wat leidt tot intravasculaire vWF-bloedplaatjesaggregatie en microvasculaire trombose. Indien aTTP onbehandeld blijft zal 90% van de patiënten binnen 30 dagen na de acute presentatie overlijden, wanneer het aantal bloedplaatjes het laagste peil heeft bereikt en de aandoening het meest actief is. De standaardbehandeling bestaat uit plasmaferese (‘plasma exchange’, PE) en immunosuppressieve therapie om de antilichaamproducerende cellen te verwijderen. Ondanks dat dit regime effectief is in het opruimen van de schadelijke antilichamen en het aanvullen van het ontbrekende ADAMTS13, kan het meer dan 10 dagen duren voordat de patiënt het volledige effect van de behandeling merkt. Tijdens deze periode kan hij of zij overlijden als gevolg van een beroerte of andere complicaties in afwachting van het klaren van de antilichamen.

Caplacizumab is een nieuwe bivalente nanobody, ontwikkeld door het Belgische Biotechbedrijf Ablynx, dat zich richt op het A1 domein van vWF. Het middel zorgt ervoor dat de interactie tussen ultragrote vWF en bloedplaatjes geremd wordt. Dit heeft een direct effect op de bloedplaatjesaggregatie en de daaropvolgende vorming en accumulatie van microstolsels die ernstige trombocytopenie, weefselischemie en orgaandysfunctie bij aTTP veroorzaken.

Opzet van de studie en primaire en secundaire eindpunten

In de HERCULES-studie werden 145 patiënten, met een acute aanval van aTTP, die een PE behandeling hadden ondergaan, 1:1 gerandomiseerd naar placebo of naar caplacizumab als aanvulling op dagelijks PE en corticosteroïden. Een enkele IV dosis van 10 mg van caplacizumab werd toegediend voor de eerste on-study PE plaatsvond en een dagelijkse SC dosis van 10 mg tijdens de PE-behandeling en de daarop volgende 30 dagen. Indien er aanwijzingen waren dat de ziekte voortduurde aan het einde van deze periode, zoals gereflecteerd in de suppressie van de ADAMTS13-activiteit, verlengden de onderzoekers de geblindeerde behandeling gedurende maximaal 4 weken en optimaliseerden de immunosuppressieve behandeling nog verder zo mogelijk. Alle patiënten werden tot aan tenminste 28 dagen na beëindiging van de behandeling gevolgd met het oog op bijwerkingen. Het primaire eindpunt van de studie was de tijd tot trombocytenrespons, gedefinieerd als een gehalte bloedplaatjes ≥150×109/L waarbij als dat werd bereikt, de dagelijks PE binnen 5 dagen werd beëindigd.

Daarnaast had de studie nog 4 secundaire eindpunten. De 1e was een combinatie van aTTP-gerelateerd overlijden, een aTTP recidief, en een majeur trombo-embolisch voorval tijdens de behandelperiode van de actieve studiemedicatie. Het 2e secundaire eindpunt betrof het aantal recidieven tijdens de gehele studieperiode. Het 3e eindpunt evalueerde ongevoeligheid voor de behandeling, gedefinieerd als de afwezigheid van een verdubbeling van het aantal bloedplaatjes na 4 dagen behandeling bij een nog immer normale LDH waarde. Het 4e eindpunt was de tijd tot normalisatie van 3 markers voor orgaanschade: LDH, hartspecifiek troponine I en serumcreatinine.

Resultaten

De patiënten die werden gerandomiseerd naar caplacizumab hadden 1,55 keer meer kans op het bereiken van een normalisatie van het aantal bloedplaatjes dan diegenen in de placebo-groep (p<0,01). Daarnaast lieten de patiënten tijdens behandeling met caplacizumab een 74% (p<0,0001) verlaagd risico zien op een TTP-gerelateerd overlijden, recidivering of een ernstig trombo-embolisch voorval (zoals een beroerte). Tijdens de gehele studieperiode ervoeren 28 patiënten in de placebogroep en 9 patiënten in de caplacizumab-groep een recidief. Dit betekent een 67% afname in het risico van recidivering (p<0,001). Bij alle 6 de patiënten behandeld met caplacizumab die tijdens de follow-up periode een recidief hadden was de ADAMSTS13 activiteit nog steeds <10% bij beëindiging van de studiemedicatie, wat wijst op aanhoudende ziekte.  

Patiënten die caplacizumab ontvingen bleken ook beter te responderen op de behandeling in tegenstelling tot de placebogroep. Bij hen werd tevens een trend gezien naar snellere normalisatie van markers voor orgaanschade ten opzichte van de placebogroep en minimale bijwerkingen zoals neusbloedingen, bloedend tandvlees en kneuzingen. Caplacizumab-patiënten zagen ook een significante afname van het aantal dagen dat zij nog PE nodig hadden (38%), in de doorgebrachte tijd op de Intensive Care afdeling (65%) en in de totale tijd die zij doorbrachten in het ziekenhuis (31%). Deze verlagingen suggereren dat caplacizumab ook significante financiële voordelen kan bieden wanneer het wordt gebruikt bij de behandeling van aTTP.

De tijdens de behandeling meest optredende medicatiegerelateerde bijwerkingen (‘treatment related emergent adverse events’, TEAEs) in de caplacizumab-groep waren epistaxis (neusbloedingen), bloedend tandvlees en kneuzingen. Bij 12,3% van de placebo patiënten leidde deze TEAEs tot het staken van de behandeling vergeleken met 7% in de caplacizumab-arm. Tijdens de behandelperiode met studiemedicatie overleden 3 patiënten in de placebogroep. Eén caplacizumab-behandelde patiënt overleed tijdens de follow-up periode, maar dit overlijden was niet gerelateerd aan de behandeling.

Samenvattend laten de resultaten van de HERCULES-studie zien dat caplacizumab een behandeling is die bescherming biedt tijdens de meest acute, risicovolle periode van de ziekte, en  tevens de tijd overbrugt tot het niveau inhiberende auto-antilichamen geklaard is door PE. Verder verbetert caplacizumab de uitkomst voor de patiënt, heeft het mogelijk economische voordelen en kan het een belangrijke toevoeging zijn op het therapeutische arsenaal van clinici en het ziekenhuis.

Scully M, Cataland S, Peyvandi F, et al. Results of the Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Hercules Study of Caplacizumab in Patients with Acquired Thrombotic Thrombocytopenic Purpura. Gepresenteerd op ASH 2017; Abstract LBA-1.

Spreker Marie Scully

 Scully

Prof.dr. Marie Scully, Univermmsity College Hospital London, United Kingdom


Zie: Keyslides

Naar boven