PhALLCON: directe vergelijking tussen ponatinib en imatinib bij nieuw gediagnosticeerde Ph+ ALL
Van meerdere onderzoeken zijn veelbelovende resultaten gerapporteerd over percentages van negatieve minimale restziekte en overleving met ponatinib in combinatie met chemotherapie of chemotherapievrije regimes. Tijdens de EHA 2023 werden de resultaten gepresenteerd van de fase III-studie PhALLCON, waarin ponatinib en imatinib in combinatie met chemotherapie met een gereduceerde intensiteit direct werden vergeleken bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met Philadelphia-chromosoom positieve acute lymfatische leukemie.1
De standaardbehandeling bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde Philadelphia-chromosoom positieve (Ph+) acute lymfatische leukemie (ALL) is BCR::ABL1 tyrosinekinaseremmers (TKI's) in combinatie met chemotherapie of steroïden.2 Bij behandeling met TKI's van de eerste of tweede generatie ontstaat uiteindelijk resistentie, waardoor patiënten achteruit gaan. Vergelijking tussen verschillende studies met laaggedoseerde chemotherapie en eerste- en tweedegeneratie BCR::ABL1 TKI's lieten 12-weekse CMR-percentages zien van ongeveer 14-39%.3,4 Resistentie werd vaak gedreven door verwerving mutatie in het T315I-kinasedomein.5 Ponatinib is de enige BCR::ABL1 TKI-remmer met activiteit tegen BCR::ABL1-wildtype en alle enkelvoudige mutante varianten, waaronder T315I.6 Ponatinib in combinatie met chemotherapie of immuuntherapie verbeterde de langetermijnresultaten.7,8 PhALLCON is de eerste gerandomiseerde studie waarin TKI’s direct werden vergeleken bij patiënten met Ph+ ALL. In deze studie werden ponatinib en imatinib bij deze patiëntengroep onderling vergeleken in een eerstelijnssetting in combinatie met chemotherapie met een gereduceerde intensiteit.
Studieopzet
In de open-label fase III-studie PhALLCON werden nieuw gediagnosticeerde volwassen Ph+ ALL-patiënten gerandomiseerd (2:1) tussen ponatinib (30 mg eenmaal daags) of imatinib (600 mg eenmaal daags) in combinatie met chemotherapie met een gereduceerde intensiteit tijdens het einde van de inductie (‘end of induction’, EOI), de consolidatie en post-consolidatie. Na de postconsolidatie kregen patiënten monotherapie met ponatinib of imatinib tot aan ziekteprogressie of onacceptabele toxiciteit. Het samengestelde primaire eindpunt was MRD-negatieve (BCR::ABL1 ≤0,01%) complete remissie (CR) gedurende 4 weken bij EOI. Gebeurtenisvrije overleving (‘event-free survival’, EFS) gold als een belangrijk secundair eindpunt. EFS was gedefinieerd als overlijden door enige oorzaak, het niet bereiken van CR bij EOI of recidief na CR.
Resultaten
In totaal werden 245 patiënten gerandomiseerd naar ponatinib (n=164) of imatinib (n=81). De mediane leeftijd van de patiënten was 54 jaar (37% ≥60 jaar). Bij het afsluiten van de gegevens (in augustus 2022) gebruikten 78 patiënten de studiebehandeling met ponatinib (42%) of imatinib (12%). De drie belangrijkste redenen voor stopzetting van de behandeling waren hematopoëtische stamceltransplantatie (30% vs. 37%), bijwerkingen (12% vs. 12%) en gebrek aan werkzaamheid (7% vs. 26%). De mediane follow-up was 20 maanden met ponatinib en 18 maanden met imatinib. Het primaire eindpunt werd gehaald met een significant hoger MRD-negatief CR-percentage bij EOI voor ponatinib dan voor imatinib (34% vs. 17%; p=0,0021). Daarnaast was ook het MRD-negatieve percentage ongeacht CR bij EOI significant hoger met ponatinib dan met imatinib (43% vs. 21%; p=0,0017). De mediane duur van MRD-negativiteit en de tijd tot het falen van de behandeling werden met ponatinib beide niet bereikt. Met imatinib waren deze respectievelijk 20,9 maanden en 21,9 maanden. De EFS-gegevens waren immatuur; de mediane EFS werd echter bereikt bij imatinib en niet bij ponatinib met een trend richting verbetering (HR [95%-BI]: 0,65 [0,39-1,10]). De behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen (TEAE's; van elke graad en graad ≥3) waren vergelijkbaar tussen de beide behandelarmen. De meest voorkomende hematologische TEAE's van elke graad waren anemie (ponatinib 72%, imatinib 67%) en afname van het aantal bloedplaatjes (ponatinib 68%, imatinib 69%). De meest voorkomende graad 3/4 niet-hematologische TEAE's waren hoofdpijn (ponatinib en imatinib 43%) en misselijkheid (ponatinib 35%, imatinib 50%). De incidentie van arteriële occlusieve voorvallen was niet frequent (ponatinib 2%, imatinib 1%) en vergelijkbaar tussen beide armen.
Conclusie
Ponatinib was superieur aan imatinib in combinatie met chemotherapie van een lagere intensiteit in de eerstelijnssetting bij patiënten met Ph+ ALL. Daarbij was sprake van een significant hoger MRD-negatief CR-percentage bij EOI. Ponatinib werd in verband gebracht met diepere en duurzamere responsen, met een trend richting verbeterde EFS en een vergelijkbare veiligheid ten opzichte van imatinib.
Referenties
1. Jabbour E, Kantarjian H, Aldoss I, et al. PHALLCON: a phase 3 study comparing ponatinib versus imatinib in newly diagnosed Ph+ ALL. Gepresenteerd tijdens EHA 2023; abstract S110. 2. Soverini S, De Benedittis C, Papayannidis C, et al. Cancer 2014;120(7):1002-7.
3. Ottmann OG, Pfeifer H, Cayuela J-M, et al. Blood 2018;132 (suppl 1):31.
4. Ribera J-M, García O, Montesinos P, et al. Br J Haematol 2012;159(1):78-81.
5. Rouselot P, Coudé M-M, Gokbuget N, et al. Blood 2016;128(6):774-82.
6. O’Hare T, Shakespeare WC, Zhu X, et al. Cancer Cell 2009;16(5);401-12.
7. Jabbour E, Short NJ, Ravandi F, et al. Lancet Haematol 2018;5(12):e618-27.
8. Martinelli G, Papayannidis C, Piciocchi A, et al. Blood Adv 2022;6(6):142-53.
